L’agent pathogène hospitalier Pseudomonas aeruginosa nécessite les protéines de liaison au sucre LecA et LecB pour former des biofilms ainsi que pour se fixer et pénétrer dans les cellules hôtes. Ces dites lectines sont donc des cibles appropriées pour des substances actives destinées à lutter contre les infections à Pseudomonas.
Des chercheurs de Sarrebruck et de Fribourg ont maintenant produit de puissants inhibiteurs de LecA et LecB qui sont plus stables et solubles que les médicaments candidats précédents. Ces molécules optimisées ont été testées dans des tests de virulence et présentent des propriétés prometteuses pour le développement de nouveaux médicaments.
Pseudomonas aeruginosa est une bactérie Gram-négative qui appartient au groupe des agents pathogènes ESKAPE hautement résistants aux antibiotiques et cliniquement pertinents. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), il s’agit de l’un des agents pathogènes prioritaires car il est souvent résistant aux antibiotiques et manque d’options de traitement. P. aeruginosa produit deux lectines, LecA et LecB, qu’il utilise pour se lier aux molécules de sucre.
Elle en a besoin pour l’adhésion aux cellules hôtes et pour la formation de biofilms, deux propriétés essentielles à la pathogénicité de la bactérie. Cela fait de ces lectines des cibles prometteuses pour les agents synthétiques qui neutralisent les propriétés pathogènes de la bactérie et contournent sa résistance aux antimicrobiens.
Le groupe de recherche du professeur Alexander Titz à l’Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) et à l’Université de la Sarre étudie des molécules pour inhiber les lectines bactériennes, en particulier de P. aeruginosa. HIPS est un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l’Université de la Sarre.
Le groupe, qui fait également partie du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), avait déjà développé des inhibiteurs LecA très puissants, mais ils avaient une faible solubilité dans l’eau et une stabilité limitée, ce qui empêchait leur analyse biologique ultérieure.
Les résultats actuels proviennent d’un projet de recherche conjoint avec le groupe du professeur Winfried Römer de l’Université de Fribourg et le pôle d’excellence CIBSS—Centre d’études intégratives sur la signalisation biologique. Römer et son équipe étudient comment les lectines LecA et LecB de P. aeruginosa influencent les processus physiologiques tels que la réponse immunitaire et la cicatrisation des plaies, et comment cela peut être empêché par des inhibiteurs.
Les chercheurs ont maintenant réussi à améliorer de manière significative les propriétés chimiques des précédents inhibiteurs de lectines. La modification ciblée des régions de liaison au sein des molécules a augmenté leur solubilité d’un facteur 1000 et amélioré leur stabilité chimique et métabolique. Les résultats du projet collaboratif ont été publiés dans Angewandte Chemie.
La solubilité considérablement accrue des inhibiteurs de lectine a permis d’évaluer leur effet biologique dans des essais cellulaires. « Nous avons étudié l’influence des inhibiteurs sur la fonction biologique de LecA et le caractère invasif de P. aeruginosa », explique Römer. « Nous avons pu montrer que même des concentrations relativement faibles de l’inhibiteur LecA sont suffisantes pour empêcher P. aeruginosa d’envahir les cellules hôtes. » Ainsi, les inhibiteurs bloquent efficacement la liaison de LecA aux cellules humaines.
« En plus de ces résultats positifs dans les tests cellulaires, nous avons également constaté que le nouvel inhibiteur peut être détecté dans l’urine pendant une longue période, ouvrant potentiellement de nouvelles options de traitement pour les infections des voies urinaires », a déclaré Titz, responsable de la biologie chimique de Groupe de recherche sur les glucides à HIPS.
Ces résultats montrent que les candidats-médicaments développés ont le potentiel de contourner la résistance aux antibiotiques des pathogènes dangereux. En particulier, l’inhibition de la virulence médiée par LecA offre un point de départ prometteur pour de nouveaux agents pour traiter des infections souvent très problématiques à P. aeruginosa. Les résultats actuels sont une première étape et ouvrent la porte au développement futur de nouvelles options de traitement.
Plus d’information:
Eva Zahorska et al, Neutralisation de l’impact du facteur de virulence LecA de Pseudomonas aeruginosa sur les cellules humaines avec de nouveaux inhibiteurs glycomimétiques, Angewandte Chemie International Edition (2022). DOI : 10.1002/anie.202215535