La lipide kinase PI3KC2a est une cible pharmacologique potentielle pour le traitement de la thrombose et, éventuellement, du cancer. Des chercheurs du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) ont maintenant identifié un puissant inhibiteur de son activité qui sert de fil conducteur pour le développement ultérieur de médicaments.
La thrombose, y compris la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, avec une incidence annuelle d’environ 1 adulte sur 1 000, est une menace majeure pour la santé humaine, en particulier pendant la vieillesse. Pour lutter contre la coagulation du sang, les patients prennent des anticoagulants, qui, cependant, présentent souvent des effets secondaires graves tels que des saignements (hémorragies).
Il a été découvert que la lipide kinase PI3KC2a module puissamment la thrombose en régulant la fonction des plaquettes sanguines qui sont au cœur de l’initiation du mécanisme de coagulation sanguine, par exemple, en réponse à l’hypertension artérielle ou à l’athérosclérose. PI3KC2a est donc une cible puissante pour le développement de nouveaux médicaments anti-thrombotiques. Cependant, jusqu’à présent, aucun inhibiteur spécifique de PI3KC2a n’a été décrit.
Dr. Wen-Ting Lo du groupe de recherche du Prof. Volker Haucke en étroite collaboration avec le chimiste médicinal Dr. Marc Nazaré et son équipe, des chercheurs toulousains, et l’unité de dépistage du FMP (dirigée par le Dr Jens Peter von Kries) a maintenant développé et caractérisé les premiers inhibiteurs de PI3KC2a.
À la suite d’études approfondies d’optimisation chimique, les chercheurs ont réussi à ajuster la sélectivité des inhibiteurs sur l’ensemble du kinome, en particulier contre toutes les autres kinases lipidiques. L’un de ces composés, appelé PITCOIN3, présente une sélectivité particulièrement frappante pour PI3KC2a et altère puissamment le remodelage de la membrane plaquettaire et la formation de thrombus.
« Ce développement révolutionnaire n’a été possible que grâce à nos études structurelles antérieures sur PI3KC2a », commente le Dr Lo, le premier auteur de l’étude qui vient d’être publiée dans Nature Chimie Biologie.
Le Dr Nazaré ajoute que « le mode de liaison non classique inattendu des inhibiteurs de PITCOIN révèle un nouveau plan prometteur pour le développement de pistes médicamenteuses apparentées. Les PITCOIN peuvent également être des outils importants pour aider d’autres chercheurs à sonder et à découvrir des fonctions inconnues de PI3KC2a. «
« L’effet antithrombotique des inhibiteurs de PITCOIN contrecarre la thrombose via des effets sur la structure membranaire interne des plaquettes, et non en bloquant leur activation, ouvrant ainsi une fenêtre thérapeutique améliorée », déclare Haucke.
Les résultats rapportés pourraient ouvrir de nouvelles possibilités pour le traitement de la thrombose et du cancer, comme en témoigne la capacité des PITCOIN à interférer avec la migration des cellules cancéreuses du sein in vitro.
Marc Nazaré, Développement d’inhibiteurs sélectifs de la phosphatidylinositol 3-kinase C2α, Nature Chimie Biologie (2022). DOI : 10.1038/s41589-022-01118-z
Fourni par Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie