Les scientifiques de Northwestern Medicine ont identifié les processus de régulation critiques qui régissent la différenciation des cellules souches embryonnaires, selon une étude publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences.
« Le complexe Set1A est nécessaire à la survie des cellules souches embryonnaires, et nous savons maintenant pourquoi », a déclaré Bercin Cenik, MD, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire Shilatifard et auteur principal de l’étude.
Ali Shilatifard, Ph.D., professeur Robert Francis Furchgott, chaire de biochimie et de génétique moléculaire, professeur de pédiatrie, directeur du Simpson Querrey Institute for Epigenetics et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University, était l’auteur principal de l’étude.
Le complexe COMPASS de protéines associées à la famille Set1 (COMPASS) est essentiel pour la régulation épigénétique des gènes, c’est-à-dire le processus d’expression de certains gènes à des moments précis. COMPASS méthyle les histones, les protéines autour desquelles l’ADN est conditionné, un processus qui contrôle quels gènes sont disponibles pour la transcription et l’expression éventuelle.
Set1A fait partie de la famille COMPASS, mais des études antérieures du laboratoire Shilatifard avaient montré qu’il était particulièrement important pour les cellules souches embryonnaires. Les cellules qui manquaient d’autres membres de la famille COMPASS avaient des problèmes mineurs, mais les cellules souches dépourvues de Set1A n’ont pas survécu du tout.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont effectué un criblage à l’échelle du génome à l’aide de l’édition de gènes CRISPR-Cas9, supprimant individuellement chaque gène du génome de mammifère de paires de cellules souches embryonnaires – une lignée cellulaire normale et une avec l’activité enzymatique de Set1A supprimée.
Un gène appelé ING5, qui code pour la même protéine, a été le plus touché, montrant une survie cellulaire considérablement réduite lorsqu’il est supprimé dans les cellules mutantes Set1A. Fait intéressant, la perte simultanée de Set1A et ING5 a produit un effet différent de la perte de l’un ou l’autre seul, selon Cenik.
« Vous voyez une régulation à la hausse de certains gènes associés à la différenciation, mais uniquement dans les régions occupées par les deux protéines », a déclaré Cenik. « Cela indique qu’ils agissent en tant qu’interacteurs génétiques, fonctionnant ensemble sur la chromatine. »
Révéler les interactions en aval de Set1A est essentiel pour apprendre comment les défauts des cellules souches embryonnaires peuvent contribuer aux maladies, en particulier dans les maladies neurodéveloppementales telles que l’épilepsie et la schizophrénie. À l’avenir, Cenik a déclaré qu’elle espère tester la capacité des cellules souches Set1A-négatives à se différencier en neurones ou en cellules cardiaques, dans l’espoir de découvrir un phénotype qui pourrait ressembler à une maladie observée chez les patients.
« Nous avons vu des découvertes de type maladie neurodéveloppementale, donc prendre ces cellules et les différencier en neurones serait un moyen d’élucider ce lien », a déclaré Cenik.
Bercin K. Cenik et al, Un écran de létalité synthétique révèle ING5 comme une dépendance génétique de Set1A/COMPASS catalytiquement mort dans les cellules souches embryonnaires de souris, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2118385119