L’Orteronel, inhibiteur de la synthèse des androgènes, n’a pas réussi à améliorer la survie dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) malgré une amélioration de deux fois de la survie sans progression (PFS) par rapport à la thérapie de privation androgénique standard (ADT), a montré un grand essai randomisé.
Les patients randomisés pour recevoir l’ADT plus l’orteronel avaient une survie globale (SG) médiane de 81 mois contre 70,2 mois avec l’ADT plus le bicalutamide. L’inhibiteur du CYP17 a entraîné une SSP médiane de 47,6 mois par rapport à 23,0 mois avec l’ADT, et un nombre significativement plus élevé de patients ont présenté une réponse de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) avec l’ortéronel.
Cependant, l’effet favorable sur les critères d’évaluation secondaires n’a pas entraîné d’amélioration de la survie globale de 33 % spécifique au protocole, ont rapporté Neeraj Agarwal, MD, du Huntsman Comprehensive Cancer Center de l’Université de l’Utah à Salt Lake City et les co-auteurs. dans le Journal d’oncologie clinique.
« L’écart entre l’amélioration de la SSP mais pas celle de la SG peut provenir d’un traitement ultérieur de prolongation de la vie chez une grande proportion de patients dans les bras témoins », ont noté les auteurs. « Le critère d’évaluation principal, la SG, a évalué non seulement le bénéfice de l’administration précoce d’Orteronel, mais également l’impact des thérapies ultérieures prolongeant la vie, y compris l’acétate d’abiratérone. [Zytiga]B. Enzalutamide [Xtandi]docétaxel, cabazitaxel [Jevtana]Sipuleucel-T [Provenge]et radium-223 [Xofigo].”
« Dans cette étude, 77,4 % des patients qui ont eu une progression de la maladie dans le bras témoin ont reçu des thérapies ultérieures de prolongation de la vie, contre 21 à 64 % des patients dans les études de phase III dans ce contexte signalés depuis 2013, où le bras témoin ne comprenait que l’ADT. , sans nouveaux agents récemment approuvés (ADT non amélioré) », ont écrit Agarwal et ses co-auteurs.
Les thérapies ultérieures prolongeant la vie dans le groupe témoin pourraient également expliquer la SG médiane de 70 mois, la plus élevée jamais signalée dans un groupe témoin ADT non intensifié des études mHSPC contemporaines, a ajouté l’équipe.
Les résultats concluent l’expérience décevante des essais cliniques avec l’Orteronel, qui, 7 ans après l’échec de deux essais de phase III dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) – l’un impliquant 1 100 patients et l’autre impliquant 1 560 patients – a conduit Takeda à signaler que la société avait interrompu le développement d’Orteronel. L’étude SWOG-1216 mHSPC était en cours à l’époque et se poursuivait jusqu’à son terme.
Issu de la même famille de molécules que l’abiratérone, Orteronel inhibe la CYP17,20 lyase, minimisant la nécessité d’une administration concomitante de stéroïdes pour contrer la diminution de la production de cortisol et les anomalies électrolytiques associées, l’hypertension et l’œdème. En revanche, l’abiratérone inhibe la CYP17 hydroxylase et nécessite l’administration concomitante de stéroïdes.
Lorsque SWOG-1216 a été développé, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’ajout d’ortéronel à l’ADT améliorerait les réponses OS, PFS et PSA par rapport à l’ADT plus bicalutamide. Les enquêteurs ont randomisé 1 313 patients pour recevoir l’ADT plus l’ortéronel ou le bicalutamide et un suivi continu pendant une durée médiane de 4,9 ans.
L’analyse principale a montré une différence absolue de presque 10 mois dans la SG médiane en faveur de l’Orteronel, mais la différence a entraîné une réduction de 14 % du rapport de risque par rapport à l’objectif de 33 % inclus dans les hypothèses de l’étude. La SG à 5 ans était également similaire entre les bras de traitement : 59,7 % pour l’Orteronel et 57,9 % pour l’hormonothérapie conventionnelle (HR 0,86, IC à 95 % 0,72-1,02).
L’orteronel a montré une différence significative dans la SSP médiane (47,6 contre 23,0 mois), correspondant à une réduction de 42 % du risque de progression de la maladie ou de décès (IC à 95 % 0,51-0,67, P<0,001). Significativement plus de patients dans le bras Orteronel ont obtenu une rémission complète du PSA de 0,2 ng/mL (58 % contre 44 %, P<0,0001).
Plus d’événements indésirables de grade 3/4 sont survenus dans le bras Orteronel (43 % contre 13 %). Les principales différences étaient l’hypertension artérielle (20 % contre 5 %) et la fatigue (5 % contre 2 %).
Dans une présentation lors de la réunion virtuelle 2021 de l’American Society of Clinical Oncology, Agarwal a noté la différence spectaculaire de la SG médiane pour le bras témoin de SWOG-1216 par rapport à d’autres études d’essais mHSPC de phase III contemporains. Dans quatre autres grandes études randomisées, la SG médiane dans les groupes témoins variait de 34,7 à 46 mois. La SG médiane dans les bras expérimentaux des études était également bien inférieure à la médiane de 81,0 mois dans SWOG-1216 (57,6 à 60 mois).
Malgré le résultat négatif, l’étude a fourni des informations utiles sur le traitement contemporain du cancer de la prostate métastatique, a déclaré Lisa Horvath, MD, panéliste invitée par l’ASCO, du Chris O’Brien Lifehouse à Sydney, en Australie.
« Qu’avons-nous appris de cette étude ? TAK-700 [orteronel] n’est pas la même chose que l’abiratérone », a déclaré Horvath. « Cette étude est similaire aux études dans la zone métastatique résistante à la castration, où la survie sans progression radiographique a montré une différence significative qui ne s’est pas traduite en survie globale. Cependant, il s’agit d’un essai contrôlé randomisé bien conçu avec une forte proportion d’hommes afro-américains, ce qui est important pour la traduction dans le monde réel.
« Il s’agit également de la survie globale la plus longue observée dans un groupe témoin dans ce contexte, ce qui peut être dû à de bons facteurs pronostiques, bien que cela soit difficile à comparer en raison des différentes catégories de stratification du risque utilisées », a-t-elle ajouté. « Cela montre que les hommes peuvent vivre très longtemps dans un environnement où de multiples traitements prolongeant la vie sont disponibles. »
divulgation
L’étude SWOG-1216 a été soutenue par le NIH et Millennium Pharmaceuticals/Takeda.
Agarwal a annoncé qu’il était membre du Journal d’oncologie clinique Equipe éditoriale. Il a également révélé des relations avec Pfizer, Medivation/Astellas, Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Nektar, Lilly, Bayer, Pharmacyclics, Foundation Medicine, Astellas Pharma, Exelexis, Merck, Novartis, Eisai, Seattle Genetics, EMD Serono, Janssen Onology, AVEO, Calithera Biosciences, MEI Pharma, Genentech, Gilead Sciences, Takeda, Pvizer, Amgen, ORIC Pharmaceuticals, CRISPR Therapeutics et Arvinas.
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