Explorer les limites d’un nouveau type de chimio

La chimiothérapie, c’est nul. Les traitements ont généralement des effets secondaires terribles, et ce n’est un secret pour personne que les médicaments impliqués sont souvent toxiques pour le patient ainsi que pour son cancer. L’idée est que, puisque les cancers se développent si rapidement, la chimiothérapie tuera la maladie avant que ses effets secondaires ne tuent le patient. C’est pourquoi les scientifiques et les médecins sont constamment à la recherche de thérapies plus efficaces.

Une équipe dirigée par des chercheurs de l’UC Santa Barbara, et comprenant des collaborateurs de l’UC San Francisco et du Baylor College of Medicine, a identifié deux composés plus puissants et moins toxiques que les thérapies actuelles contre la leucémie. Les molécules fonctionnent d’une manière différente des traitements anticancéreux standard et pourraient constituer la base d’une toute nouvelle classe de médicaments. De plus, les composés sont déjà utilisés pour traiter d’autres maladies, ce qui réduit considérablement la quantité de formalités administratives nécessaires pour les adapter à la leucémie ou même les prescrire hors AMM. Les découvertes apparaissent dans le Journal de chimie médicinale.

« Nos travaux sur une enzyme qui est mutée chez les patients atteints de leucémie ont conduit à la découverte d’une toute nouvelle façon de réguler cette enzyme, ainsi que de nouvelles molécules plus efficaces et moins toxiques pour les cellules humaines », a déclaré le professeur émérite de l’UC Santa Barbara. Norbert Reich, l’auteur correspondant de l’étude.

L’épigénome

Toutes les cellules de votre corps contiennent le même ADN ou génome, mais chacune utilise une partie différente de ce plan en fonction du type de cellule dont il s’agit. Cela permet à différentes cellules d’exécuter leurs fonctions spécialisées tout en utilisant le même manuel d’instructions ; essentiellement, ils utilisent simplement différentes parties du manuel. L’épigénome indique aux cellules comment utiliser ces instructions. Par exemple, les marqueurs chimiques déterminent quelles parties sont lues, dictant le destin réel d’une cellule.

L’épigénome d’une cellule est copié et préservé par une enzyme (un type de protéine) appelée DNMT1. Cette enzyme assure, par exemple, qu’une cellule hépatique en division se transforme en deux cellules hépatiques et non en une cellule cérébrale.

Cependant, même chez les adultes, certaines cellules doivent se différencier en différents types de cellules qu’elles ne l’étaient auparavant. Par exemple, les cellules souches de la moelle osseuse sont capables de former tous les différents types de cellules sanguines, qui ne se reproduisent pas d’elles-mêmes. Ceci est contrôlé par une autre enzyme, DNMT3A.

Tout va bien jusqu’à ce que quelque chose tourne mal avec DNMT3A, provoquant la transformation de la moelle osseuse en cellules sanguines anormales. Il s’agit d’un événement primaire conduisant à diverses formes de leucémie, ainsi qu’à d’autres cancers.

Traitements toxiques

La plupart des médicaments anticancéreux sont conçus pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses tout en laissant les cellules saines seules. Mais c’est extrêmement difficile, c’est pourquoi tant d’entre eux sont extrêmement toxiques. Les traitements actuels contre la leucémie, comme la décitabine, se lient au DNMT3A d’une manière qui le désactive, ralentissant ainsi la progression de la maladie. Ils le font en obstruant le site actif de l’enzyme (essentiellement, son activité commerciale) pour l’empêcher de remplir sa fonction.

Malheureusement, le site actif de DNMT3A est pratiquement identique à celui de DNMT1, de sorte que le médicament arrête la régulation épigénétique dans toutes les 30 à 40 billions de cellules du patient. Cela conduit à l’un des plus gros goulots d’étranglement de l’industrie pharmaceutique : la toxicité hors cible.

Obstruer le site actif d’une protéine est un moyen simple de la mettre hors ligne. C’est pourquoi le site actif est souvent le premier endroit où les concepteurs de médicaments regardent lorsqu’ils conçoivent de nouveaux médicaments, a expliqué Reich. Cependant, il y a environ huit ans, il a décidé d’étudier des composés qui pourraient se lier à d’autres sites afin d’éviter les effets hors cible.

Travailler ensemble

Alors que le groupe enquêtait sur DNMT3A, ils ont remarqué quelque chose de particulier. Alors que la plupart de ces enzymes liées à l’épigénétique fonctionnent seules, DNMT3A a toujours formé des complexes, soit avec lui-même, soit avec des protéines partenaires. Ces complexes peuvent impliquer plus de 60 partenaires différents et, fait intéressant, ils agissent comme des dispositifs de guidage pour diriger DNMT3A afin de contrôler des gènes particuliers.

Les premiers travaux dans le laboratoire du Reich, dirigés par l’ancienne étudiante diplômée Celeste Holz-Schietinger, ont montré que la perturbation du complexe par des mutations n’interférait pas avec sa capacité à ajouter des marqueurs chimiques à l’ADN. Cependant, le DNMT3A se comportait différemment lorsqu’il était seul ou en simple paire ; il ne s’agissait pas de rester sur l’ADN et de marquer un site après l’autre, ce qui est essentiel à son fonctionnement cellulaire normal.

Vers la même époque, le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre a effectué une plongée profonde dans les mutations présentes chez les patients atteints de leucémie. Les auteurs de cette étude ont découvert que les mutations les plus fréquentes chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë se situent dans le gène DNMT3A. Étonnamment, Holz-Schietinger avait étudié exactement les mêmes mutations. L’équipe disposait désormais d’un lien direct entre DNMT3A et les changements épigénétiques conduisant à la leucémie myéloïde aiguë.

Découvrir un nouveau traitement

Reich et son groupe se sont intéressés à l’identification de médicaments susceptibles d’interférer avec la formation de complexes DNMT3A qui se produisent dans les cellules cancéreuses. Ils ont obtenu une bibliothèque chimique contenant 1 500 médicaments précédemment étudiés et en ont identifié deux qui perturbent les interactions de DNMT3A avec des protéines partenaires (inhibiteurs de protéine-protéine ou IPP).

De plus, ces deux médicaments ne se lient pas au site actif de la protéine, ils n’affectent donc pas le DNMT1 à l’œuvre dans toutes les autres cellules du corps. « Cette sélectivité est exactement ce que j’espérais découvrir avec les étudiants sur ce projet », a déclaré Reich.

Ces médicaments sont plus qu’une simple percée potentielle dans le traitement de la leucémie. Il s’agit d’une toute nouvelle classe de médicaments : les inhibiteurs de protéine-protéine qui ciblent une partie de l’enzyme loin de son site actif. « Un IPP allostérique n’a jamais été fait auparavant, du moins pas pour une cible médicamenteuse épigénétique », a déclaré Reich. « Cela m’a vraiment fait sourire quand nous avons obtenu le résultat. »

Cette réalisation n’est pas une mince affaire. « Le développement de petites molécules qui perturbent les interactions protéine-protéine s’est avéré difficile », a noté l’auteur principal Jonathan Sandoval de l’UC San Francisco, ancien doctorant du laboratoire de Reich. « Ce sont les premiers inhibiteurs rapportés de DNMT3A qui perturbent les interactions protéine-protéine. »

Les deux composés identifiés par l’équipe ont déjà été utilisés en clinique pour d’autres maladies. Cela élimine beaucoup de coûts, de tests et de bureaucratie impliqués dans leur développement en thérapies contre la leucémie. En fait, les oncologues pourraient prescrire ces médicaments aux patients hors AMM dès maintenant.

Bâtir sur le succès

Il y a encore plus à comprendre sur cette nouvelle approche, cependant. L’équipe veut en savoir plus sur la façon dont les inhibiteurs de protéine-protéine affectent les complexes DNMT3A dans les cellules saines de la moelle osseuse. Reich collabore avec le professeur de chimie de l’UC Santa Barbara, Tom Pettus, et un de leurs doctorants, Ivan Hernandez. « Nous apportons des modifications aux médicaments pour voir si nous pouvons encore améliorer la sélectivité et la puissance », a déclaré Reich.

Il y a aussi plus à apprendre sur les effets à long terme des médicaments. Étant donné que les composés agissent directement sur les enzymes, ils pourraient ne pas modifier les mutations sous-jacentes à l’origine du cancer. Cette mise en garde affecte la façon dont les médecins peuvent utiliser ces médicaments. « Une approche consiste à ce qu’un patient continue à recevoir de faibles doses », a déclaré Reich. « Alternativement, notre approche pourrait être utilisée avec d’autres traitements, peut-être pour réduire la charge tumorale à un point où l’arrêt du traitement est une option. »

Reich admet également que l’équipe n’a pas encore appris quel effet les IPP ont sur la différenciation de la moelle osseuse à long terme. Ils sont curieux de savoir si les médicaments peuvent susciter un certain type de mémoire cellulaire qui pourrait atténuer les problèmes au niveau épigénétique ou génétique.

Cela dit, Reich est enthousiasmé par leur découverte. « En ne ciblant pas le site actif de DNMT3A, nous sommes déjà à des lieues au-delà du médicament actuellement utilisé, la décitabine, qui est définitivement cytotoxique », a-t-il déclaré, ajoutant que ce type d’approche pourrait également être adapté à d’autres cancers.