Explorer comment le facteur pionnier de totipotence Nr5a2 active le génome dans les zygotes

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La fécondation d’un ovule par un spermatozoïde est le début d’une nouvelle vie. Les informations génétiques maternelles et paternelles, qui stockent collectivement le plan corporel de l’être vivant, sont combinées après la fécondation.

Cependant, l’ADN est toujours dans un état inactif dans le noyau cellulaire à ce stade précoce de la vie. Alors que la première division de l’ovule fécondé fonctionne à l’aide de facteurs maternels stockés dans l’œuf, la synthèse de nouveaux produits embryonnaires est nécessaire au développement ultérieur d’un embryon, ce qui nécessite l’accès à l’ADN de l’embryon. Comme représenté sur la La scienceKikuë Tachibana et son équipe du MPI de Biochimie viennent de montrer que le facteur pionnier Nr5a2 réveille l’ADN embryonnaire.

Le début de la vie est un processus fascinant en biologie. L’ovule femelle est fécondé par fusion avec le spermatozoïde mâle. A partir de cette première cellule d’un embryon, tout l’organisme peut se développer. Quels processus moléculaires se déroulent sur l’ADN d’un ovule fécondé pour permettre à cette cellule d’avoir le potentiel de générer un nouvel organisme ? Kikuë Tachibana, directrice du MPIB et chef du département de recherche « Totipotence », étudie cette question avec son équipe de recherche en utilisant le modèle de la souris.

On sait que les facteurs dits pionniers se lient à des zones spécifiques d’ADN inactif afin de les activer. Découvrir de quels facteurs il s’agit dans le cas d’ovocytes fécondés a fait l’objet de l’étude actuelle.

Pour cette recherche, il a fallu un effort pluridisciplinaire des quatre premiers auteurs et leurs expertises complémentaires. « L’équipe centrale de ce travail est composée d’experts en embryologie, biochimie, bioinformatique, microscopie et génomique. Ensemble, nous avons pu voir des indices dans le génome, découvrir le facteur de transcription Nr5a2 et étudier le mécanisme à l’intérieur et à l’extérieur des cellules », explique Tachibana. .

De l’ADN aux protéines

Les éléments constitutifs fondamentaux de l’ADN – adénosine, thymine, guanine et cytosine – codent pour les plans de toutes les protéines présentes dans l’organisme comme dans une bibliothèque. Grâce à un processus appelé transcription, certaines régions d’ADN, également appelées gènes, sont lues et transcrites en ARN messager (ARNm). Par la suite, des protéines sont produites sur la base de l’instruction de l’ARNm. Des structures cellulaires, des canaux, des molécules de signalisation ou des machines moléculaires entre autres sont construits en fonction de ces messages moléculaires.

Siwat Ruangroengkulrith, biologiste moléculaire et bioinformaticien, explique : « L’information génétique n’est pas simplement librement accessible dans le noyau cellulaire. Elle est présente sous la forme d’un long fil d’ADN enroulé autour de petites protéines d’emballage, appelées histones, comme un collier de perles. . L’ADN et les histones sont tordus l’un dans l’autre à tel point que le fil d’ADN est raccourci jusqu’à 40 000 fois. C’est pourquoi nous pouvons voir l’ADN sous forme de chromosomes au microscope, tout cela à cause de ce compactage par les histones.

Facteur pionnier Nr5a2

Les facteurs pionniers ont la capacité de se lier à l’ADN étroitement emballé. Ils appartiennent à la grande famille des facteurs de transcription. Ils se lient à des modèles de séquence spécifiques sur l’ADN pour transcrire la séquence du gène.

Imre Gáspár, expert en microscopie et bioinformatique, explique : « Nous avons recherché un schéma de séquence commun pour les molécules d’ARNm de stade précoce produites dans les embryons et avons pu trouver plusieurs motifs de séquence.

« Les motifs découverts sont proches les uns des autres et forment un soi-disant supermotif. Le supermotif nouvellement découvert ressemble à l’élément SINE B1 du motif de séquence connu et est très étroitement lié à l’élément ALU hautement conservé dans le génome humain. Ces éléments sont également connus en tant que « gènes sauteurs » car ils peuvent se déplacer d’une position à une autre dans le génome à certains stades cellulaires, comme dans l’embryon précoce. »

Nr5a2 se lie à ce supermotif. Johanna Gassler, embryologiste, déclare : « À l’origine, le Nr5a2 a été découvert dans le foie. Dans le domaine de la biologie du développement, le Nr5a2 était connu pour être important au stade tardif de l’implantation de l’embryon. L’importance du Nr5a2 directement après la fécondation n’était pas encore connue.  »

« Dans nos expériences, nous avons pu montrer que la majorité des molécules d’ARNm embryonnaires précoces ne sont plus produites une fois que Nr5a2 a été bloqué. De plus, les embryons sont inhibés dans leur développement ultérieur. Cela montre que Nr5a2 joue un rôle central dans le stade le plus précoce. du développement de l’embryon. »

En utilisant les dernières méthodes biochimiques et génomiques, les chercheurs ont testé le fonctionnement de Nr5a2 au cours du développement précoce. Wataru Kobayashi, biochimiste, explique : « Nous avons montré expérimentalement que Nr5a2 peut ouvrir des régions d’ADN inactives, rendant ainsi plus de zones d’ADN accessibles pour les processus de transcription ultérieurs. » Ainsi, le génome est activé au stade bicellulaire et un embryon, et éventuellement un organisme pleinement viable, peut se développer.

Tachibana déclare : « La découverte que Nr5a2 est un facteur clé de l’éveil du génome est un tremplin important vers la réalisation d’une compréhension mécaniste du début de la vie. Il est également clair qu’il doit y avoir d’autres facteurs contributifs qui restent à identifier. , notre travail fournit un cadre conceptuel ‘ex uno pluria’ (lat. plusieurs d’un), qui peut expliquer comment l’activation transcriptionnelle se produit de manière robuste dans les premiers embryons pour assurer le développement dans un organisme entier.

Plus d’information:
Johanna Gassler et al, Activation du génome zygotique par le facteur pionnier de la totipotence Nr5a2, La science (2022). DOI : 10.1126/science.abn7478

Fourni par la société Max Planck

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