par l’Institut de recherche sur le glyco-core (iGCORE), Système national d’enseignement supérieur et de recherche de Tokai
Le VIH, le virus Ebola et, plus récemment, le virus de la COVID-19 ont eu un impact énorme sur nos sociétés dans le monde entier. Tous ces virus sont des « virus enveloppés », c’est-à-dire qu’ils sont entourés d’une enveloppe extérieure composée en grande partie des cellules de leur hôte. Cette enveloppe augmente la capacité du virus à se cacher du système immunitaire de son hôte et à accéder aux cellules de ce dernier. Elle donne également aux chercheurs une cible, une opportunité d’interrompre la transmission virale.
Des chercheurs japonais travaillent sur la question de l’arrêt de la transmission virale de ces types de virus.
« Le développement de vaccins et de médicaments antiviraux contre la COVID-19 a réussi à réduire le risque de décès, mais la suppression complète de la transmission virale reste un défi. Dans de telles circonstances, nous avons évalué le potentiel de la pradimicine A (PRM-A) d’origine naturelle en tant que nouveau médicament anti-SARS-CoV-2 qui supprime la transmission du SARS-CoV-2 », a déclaré Yu Nakagawa, auteur principal de l’article et professeur associé à l’Institut de recherche sur les glycogènes (iGCORE) de l’Université de Nagoya, à Nagoya, au Japon.
Leurs recherches ont été publiées dans Chimie Bioorganique et Médicinale le 1er mai.
Il existe de nombreuses preuves montrant que le PRM-A est un inhibiteur de l’entrée virale ; en d’autres termes, il empêche les virus de pénétrer dans les cellules d’un hôte. Il le fait en se liant aux N-glycanes, présents à la surface de plusieurs types de virus enveloppés, dont le virus SARS-CoV-2. Cependant, on sait encore peu de choses sur la manière exacte dont le PRM-A se lie aux N-glycanes viraux.
Pour infecter une cellule, l’enveloppe d’un virus utilise des récepteurs spécifiques à sa surface, appelés protéines de pointe (spic protein), qui sont généralement des glycoprotéines, c’est-à-dire des glucides, plus précisément des sucres (oligosaccharides) liés à des protéines, pour se lier à la membrane cellulaire de la cellule hôte, provoquant un changement de conformation de la membrane cellulaire qui permet au virus de pénétrer dans les cellules. Une fois sur place, il utilise les ressources de la cellule pour répliquer son propre génome, à l’abri du système immunitaire de l’hôte.
Au départ, les chercheurs qui cherchaient à interrompre la transmission virale se sont concentrés sur les lectines, des protéines de liaison aux glucides dérivées de plantes ou de bactéries, qui se sont révélées très prometteuses en tant qu’inhibiteurs de l’entrée du virus. Elles se lient aux glycoprotéines du virus et arrêtent son avancée dans une cellule.
Cependant, ils sont souvent coûteux, facilement ciblés par le système immunitaire de l’hôte et peuvent être toxiques pour les cellules de l’hôte. Les imitateurs de lectine possèdent une grande partie de la capacité de liaison aux glucides de la lectine sans les effets secondaires coûteux et dangereux.
L’équipe japonaise a étudié le PRM-A, un imitateur de lectine naturel. Il s’est révélé prometteur comme inhibiteur de l’entrée virale, car il a été prouvé qu’il se lie aux N-glycanes des glycoprotéines de l’enveloppe du virus.
Pour déterminer la base moléculaire de la liaison, ils ont utilisé la modélisation moléculaire et effectué des tests de liaison qui mesurent les réactions entre le PRM-A et les N-glycanes lors de leur liaison. Ils ont également réalisé des expériences in vitro pour tester la capacité du PRM-A à inhiber le SARS-CoV-2.
Ils ont découvert que la PRM-A se lie sélectivement aux structures oligomannose ramifiées présentes dans les N-glycanes de type mannose élevé et de type hybride sur les protéines de pointe virales. Le mannose est le sucre spécifique présent dans ces N-glycanes. Ils ont également découvert que la PRM-A inhibait l’infectiosité du SARS-CoV-2. En fait, l’inhibition s’est produite par l’interaction entre la PRM-A et les N-glycanes contenant de l’oligomannose ramifié.
« Nous avons démontré pour la première fois que le PRM-A peut inhiber l’infection par le SARS-CoV-2 en se liant aux glycanes viraux. Il convient également de noter que le PRM-A se lie préférentiellement aux motifs oligomannose ramifiés des glycanes viraux via la reconnaissance simultanée de deux résidus de mannose terminaux. Cette découverte fournit des informations essentielles nécessaires à la compréhension du mécanisme antiviral du PRM-A », a déclaré Nakagawa.
Nakagawa et son équipe sont déjà occupés à travailler sur la prochaine étape de leurs recherches.
« Notre objectif ultime est de développer des médicaments anti-SARS-CoV-2 basés sur le PRM-A. L’action antivirale ciblant les glycanes du PRM-A n’a jamais été observée dans les principales classes de chimiothérapies existantes, soulignant son potentiel en tant que piste prometteuse pour les médicaments antiviraux avec le nouveau mode d’action.
« En particulier, étant donné que les structures glycaniques sont à peine modifiées par une mutation virale, nous pensons que les médicaments antiviraux à base de PRM-A seraient efficaces contre les virus mutés. Dans ce but, nous étudions actuellement l’activité antivirale in vivo de PRM-A en utilisant des hamsters, et nous développons également des dérivés de PRM-A qui sont plus adaptés aux applications thérapeutiques », a déclaré Nakagawa.
Plus d’information:
Yu Nakagawa et al, Base moléculaire de la reconnaissance du N-glycane par la pradimicine a et son potentiel comme inhibiteur de l’entrée du SARS-CoV-2, Chimie Bioorganique et Médicinale (2024). DOI: 10.1016/j.bmc.2024.117732
Fourni par l’Institut de recherche sur le glyco-core (iGCORE), Système national d’enseignement supérieur et de recherche de Tokai