Exploiter le cannibalisme cellulaire pour le traitement du cancer

Les scientifiques ont résolu un mystère de meurtre cellulaire près de 25 ans après que l’affaire ait été classée. Suite à une série de preuves allant des mouches des fruits aux souris en passant par les humains, il a été révélé que les cellules cannibales sont probablement à l’origine d’une immunodéficience humaine rare. Aujourd’hui, cette découverte semble prometteuse pour améliorer un traitement contre le cancer en plein essor.

« Cet article nous emmène de la biologie cellulaire très fondamentale chez une mouche à l’explication d’une maladie humaine et à l’exploitation de ces connaissances pour une thérapie contre le cancer », a déclaré Denise Montell de l’UC Santa Barbara. « Chacune de ces étapes ressemble à une découverte majeure, mais les voici, toutes réunies dans un seul article. »

Les chercheurs du laboratoire de Montell ont publié leurs résultats dans le Actes de l’Académie nationale des sciences et étudient actuellement les mécanismes et les implications.

Un gène ancien

Le personnage principal de cette histoire est un gène, Course2et la protéine qu’il code. Course2 est l’un des trois Rac gènes chez l’homme. « Rac est très ancien dans l’évolution, il doit donc remplir une fonction fondamentale », a déclaré l’auteur principal Montell, professeur Duggan et professeur émérite de biologie moléculaire, cellulaire et développementale.

Les protéines Rac aident à construire l’échafaudage d’une cellule, appelé cytosquelette. Le cytosquelette est constitué de filaments dynamiques qui permettent aux cellules de conserver leur forme ou de se déformer, selon les besoins. En 1996, alors qu’il étudiait un petit groupe de cellules dans l’ovaire de la mouche des fruits, Montell a déterminé que les protéines Rac jouent un rôle déterminant dans le mouvement cellulaire. Depuis lors, il est devenu clair que Rac est un régulateur presque universel de la motilité cellulaire dans les cellules animales.

Dans les années 90, elle a remarqué qu’une forme hyperactive de la protéine Rac1, exprimée dans seulement quelques cellules de la chambre des œufs d’une mouche, détruisait l’ensemble des tissus. « Le simple fait d’exprimer ce Rac actif dans six à huit cellules tue le tissu entier, composé d’environ 900 cellules », a expliqué l’auteur principal Abhinava Mishra, scientifique du projet au laboratoire de Montell.

Pourquoi est-ce arrivé? Comment ça marche? « C’était notre affaire froide vieille de 25 ans », a déclaré Montell.

Il y a quelques années, les preuves ont commencé à s’accumuler impliquant la consommation de cellules, également connue sous le nom de cannibalisme, dans la destruction des tissus. Il y a une étape dans le développement normal des œufs de mouche où certaines cellules similaires aux cellules frontalières consomment leurs voisines parce qu’elles ne sont plus nécessaires. En effet, le cannibalisme cellulaire n’est pas aussi rare qu’on pourrait le croire : des millions de vieux globules rouges sont ainsi éliminés du corps humain chaque seconde.

Rac2 est une composante du processus complexe d’alimentation. Rac aide la cellule mangeuse à envelopper sa cible. L’équipe était curieuse de savoir si une forme hyperactive de la protéine provoquait la consommation prématurée des cellules frontalières par leurs voisines.

Pour que cela se produise, les cellules frontières doivent reconnaître leurs cibles, ce qui nécessite un récepteur particulier. En effet, lorsque Mishra a bloqué ce récepteur, les cellules frontières exprimant Rac activé n’ont pas consommé leurs voisines, et la chambre à œufs est restée vivante et saine.

« Notre affaire classée vieille de 25 ans a été résolue, et cela a été très satisfaisant pour nous », s’est exclamé Montell. « Mais il s’agit d’un domaine de niche du développement des œufs de drosophile. » Cependant, les implications allaient bientôt s’accroître.

Une mystérieuse maladie immunitaire

Au moment où son laboratoire faisait sa percée, Montell a eu vent d’une étude intrigante dans la revue Sang. Cet article a révélé que trois personnes non apparentées souffrant d’infections récurrentes présentaient exactement la même mutation, qui hyperactive Rac2, une protéine Rac produite dans les cellules sanguines. Elle soupçonnait que la récente découverte de son laboratoire sur les mouches des fruits pourrait faire la lumière sur cette énigme.

La mutation des patients ne s’activait que légèrement, et pourtant, il suffisait qu’ils souffrent tous de multiples infections et aient finalement besoin d’une greffe de moelle osseuse. Des analyses de sang ont révélé que ces patients n’avaient pratiquement pas de lymphocytes T, un type spécialisé de globules blancs essentiels au système immunitaire. L’équipe des National Institutes of Health a inséré la mutation Rac2 chez des souris et a découvert la même perte mystérieuse de cellules T. Ils ont également constaté que les cellules T avec Rac hyperactif se développaient normalement dans la moelle osseuse des animaux et migraient vers le thymus, où elles continuaient à mûrir sans incident. Mais ensuite, ils ont semblé disparaître. Ainsi, l’article se terminait par un mystère : qu’est-ce qui provoquait la disparition des cellules T ?

Les auteurs de cette étude avaient remarqué que de nombreux neutrophiles des patients, un autre type de globules blancs, présentaient une hypertrophie. Ils semblaient consommer beaucoup de matériel, comportement inhabituel chez une personne par ailleurs en bonne santé.

Montell s’est demandé si les cellules T des patients disparaissaient parce que leurs cellules immunitaires innées, comme les neutrophiles avec Rac2 actif, les mangeaient, un peu comme les cellules frontières des mouches des fruits avec Rac actif mangeaient la chambre à œufs. Son équipe a porté son attention sur les macrophages, l’homologue le plus vorace des neutrophiles, pour enquêter. Mishra a cultivé des macrophages humains avec et sans Rac2 hyperactif ainsi que des cellules T. Il a observé que les macrophages présentant un Rac hyperactif consommaient plus de cellules, confirmant l’hypothèse du groupe issue de ses travaux sur les mouches des fruits.

Pour vérifier si cela pourrait provoquer l’immunodéficience observée, la co-auteure Melanie Rodriguez (une étudiante diplômée du laboratoire de Montell) a prélevé des échantillons de moelle osseuse sur des souris présentant le même syndrome hyperactif. Course2 mutation trouvée chez les patients. Elle a ensuite transformé les cellules souches de la moelle en macrophages et a réalisé une expérience similaire à celle de Mishra, mais cette fois en mélangeant les macrophages et les cellules T avec et sans le Course2 mutation.

Elle a découvert que les macrophages avec Rac2 actif consommaient beaucoup plus de lymphocytes T que leurs homologues normaux. Cependant, les lymphocytes T avec Rac2 actif étaient également plus vulnérables à la consommation des deux types de macrophages. Ainsi, l’explication la plus probable de l’absence de cellules T chez les patients était une combinaison d’une consommation accrue par les macrophages ainsi que d’une vulnérabilité accrue des cellules T elles-mêmes. Un mystère médical humain a été résolu sur la base d’observations fondamentales sur les mouches des fruits.

Exploiter les cellules détraquées

Les implications de ces informations se sont élargies en janvier 2020, lorsque la co-auteure Meghan Morrissey a passé un entretien pour un poste de professeur à l’UCSB. Dans son exposé, elle a décrit la programmation des macrophages pour qu’ils mangent les cellules cancéreuses comme un nouveau traitement contre la maladie, une approche appelée CAR-M. Morrissey avait découvert que l’ajout d’un récepteur CAR aux macrophages favorisait ce comportement. Mais il était également clair qu’inciter les macrophages à manger davantage rendrait l’approche plus efficace, surtout s’ils consommaient et détruisaient spécifiquement des cellules cancéreuses entières.

Eh bien, s’il y avait une chose que Montell et son laboratoire avaient appris, c’était comment faire manger et tuer des cellules vivantes entières aux macrophages. Ils ont donc collaboré avec Morrissey, aujourd’hui professeur adjoint de biologie moléculaire, cellulaire et développementale, pour déterminer si l’ajout de Rac2 activé augmenterait l’efficacité de l’approche CAR-M.

Rodriguez a développé des macrophages à partir de la moelle osseuse de souris normales et mutantes avec Rac2 activé. Dans chacun de ces groupes, Morrissey a exprimé soit un récepteur factice, soit le récepteur CAR, qui reconnaît les lymphocytes B (un autre type de globules blancs). Ils ont découvert que les cellules Rac normales et hyperactives dotées de récepteurs factices ne mangeaient pas beaucoup de cibles de cellules B. Les macrophages normaux dotés de récepteurs CAR consommaient beaucoup plus de cellules B, comme Morrissey l’avait montré précédemment. Cependant, les macrophages dotés à la fois des récepteurs Rac et CAR hyperactifs ont mangé deux fois plus de cellules B que le groupe CAR uniquement. L’activation de Rac2 semble également augmenter le nombre de ce qu’on appelle les « super-mangeurs » : des macrophages voraces qui mangent et tuent plusieurs cellules cancéreuses.

Les résultats ont clairement montré que le Rac activé et le récepteur étaient tous deux nécessaires pour obtenir un effet amélioré. « Si vous ajoutez du Rac actif sans le bon récepteur, cela ne fait rien », a expliqué Montell.

Ce niveau de contrôle est une bonne nouvelle pour tout traitement potentiel, car il donnerait aux médecins un moyen de concentrer l’attaque des macrophages modifiés sur les cellules cancéreuses. Nous espérons que les cliniciens n’auront pas non plus à s’inquiéter du fait que les cellules modifiées mangent les lymphocytes T du patient, car les lymphocytes T n’auraient pas l’activité active. Course2 mutation les rendant plus vulnérables à cela, comme Rodriguez l’avait découvert précédemment.

Il existe actuellement un traitement contre le cancer appelé CAR-T, qui utilise le récepteur CAR et les lymphocytes T du patient pour attaquer et détruire les cancers. Il est très efficace contre certains cancers, mais nombreux sont ceux qui n’y répondent pas. CAR-M, un nouveau cousin du CAR-T, a récemment fait l’objet d’essais cliniques chez l’homme et semble jusqu’à présent sûr. Montell et son groupe souhaitent exploiter les macrophages CAR améliorés par Rac pour augmenter l’efficacité des traitements CAR-M. Ils ont déposé un brevet provisoire pour cette technique, qu’ils appellent Course CAR-M – et invitent les entreprises de biotechnologie à s’associer pour développer davantage l’approche.

Ce nouvel article aux multiples facettes soulève à la fois des questions scientifiques fondamentales et des questions pratiques que le laboratoire a commencé à aborder. Ils étudient si cette technique, si efficace en laboratoire, fonctionnera également sur des cellules immunitaires humaines fraîchement collectées et sur des modèles animaux de cancer, chez la souris et le poisson zèbre. L’équipe explore également comment Rac2 permet que tout cela se produise au niveau moléculaire, au plus profond des cellules.

Plus tard, Montell souhaite savoir combien de types de cancer le traitement RaceCAR-M pourrait cibler avec succès. À titre de comparaison, le CAR-T a été efficace contre des cancers comme la leucémie et le lymphome, mais pas contre les cancers à tumeurs solides comme le sein, le poumon ou le côlon.

Les résultats ont étonné Montell, une biologiste cellulaire estimée avec plus de 100 articles à son actif. « C’est mon journal préféré jusqu’à présent », a-t-elle déclaré.

« Nous avons eu cette affaire non résolue vieille de 25 ans concernant les mouches des fruits, et nous l’avons résolue », a ajouté Montell. « Et cela nous a aidé à résoudre le mystère d’une immunodéficience humaine inexpliquée. Et puis nous avons exploité ces connaissances pour améliorer une immunothérapie potentielle contre le cancer.

« C’était juste un mystère après l’autre, et Rac s’est avéré être la réponse à chacun d’entre eux. »