Étudier les gènes derrière les chromosomes X excédentaires

Les analyses de cellules souches pourraient révéler comment des doses supplémentaires de certains gènes conduisent aux caractéristiques observées chez les hommes nés avec un ou plusieurs chromosomes X en surplus.

Un homme sur 500 à 1 000 naît avec un ou plusieurs chromosomes X supplémentaires, entraînant un large éventail de symptômes progressifs avec chaque chromosome supplémentaire, notamment l’infertilité, l’hypertrophie mammaire, l’ostéoporose, le diabète, les anomalies cardiaques, la déficience intellectuelle et le cancer. Maintenant, les scientifiques de KAUST ont utilisé des cellules souches, reprogrammées à partir de personnes atteintes de cette maladie, pour améliorer la compréhension de son développement.

Les personnes nées en tant qu’hommes ont généralement un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femmes ont deux chromosomes X. L’un des deux chromosomes X chez les femmes est généralement inactivé, à l’exception d’un petit nombre de gènes « d’échappement ». L’inactivation de X se produit également chez les hommes nés avec un (syndrome de Klinefelter) ou plusieurs (aneuploïdies des chromosomes sexuels de grade supérieur, ou HGA) chromosomes X supplémentaires. Mais cela laisse encore les gènes d’échappement supplémentaires.

« Les scientifiques ne se sont jamais concentrés sur les gènes responsables de la pléthore de caractéristiques du syndrome de Klinefelter et des HGA », explique la chercheuse Veronica Astro.

« Nous avons généré la plus grande cohorte de cellules souches pluripotentes induites dérivées de fibroblastes de patients pour étudier les effets d’avoir des copies supplémentaires du chromosome X chez les hommes », explique Astro. « Nous avons également profité des technologies de pointe de KAUST pour comparer l’expression des gènes entre ces cellules et les cellules souches saines afin d’identifier les gènes qui sont exprimés de manière aberrante dans cette condition génétique. »

Les chercheurs ont montré que la plupart des gènes d’échappement se trouvaient dans une région du bras court du chromosome X appelée région pseudo-autosomique 1 (PAR1). Onze étaient liés à la sévérité progressive des symptômes avec chaque chromosome X supplémentaire. Ces gènes sont restés largement actifs lorsque les chercheurs ont programmé les cellules souches pour qu’elles se développent en cellules pré-foie et pré-pancréas. Leur activité était dose-sensible : elle augmentait avec l’augmentation du nombre de chromosomes X dans les cellules.

Pour tester davantage leurs cellules souches, les chercheurs ont également examiné les différences dans les régulateurs de gènes appelés facteurs de transcription et ont découvert qu’une protéine appelée facteur respiratoire nucléaire 1 (NRF1) était surexprimée dans les cellules souches avec des chromosomes X supplémentaires, avec des impacts sur un gène appelé doigt de zinc. protéine liée à l’X (ZFX).

« Il est important de noter que nous avons généré la toute première plateforme cellulaire jamais décrite de cellules souches pluripotentes induites avec divers degrés d’aneuploïdies du chromosome X qui peuvent être exploitées pour étudier les conséquences d’un surdosage génétique au début de l’embryogenèse », explique le bioscientifique Antonio Adamo, qui a dirigé l’étude.

Des efforts supplémentaires devraient aider à révéler les mécanismes à l’origine des caractéristiques observées chez les personnes atteintes du syndrome de Klinefelter et des HGA. La plate-forme de cellules souches pourrait également être utilisée pour cribler des médicaments pour traiter ces conditions.

L’équipe d’Adamo différencie actuellement les cellules souches pluripotentes induites présentant divers degrés d’aneuploïdies du chromosome X en types de cellules pertinentes pour la maladie, comme les nerfs, le cœur, le pancréas et les spermatozoïdes, afin d’étudier l’impact des chromosomes X supplémentaires sur différents tissus.