Étudier la pharmacogabilité des interactions ARN-protéine de la nucléocapside du SRAS-CoV-2

Les groupes Allain (IBC), Gossert (BNSP) et Leitner (IMSB) ont étudié la pharmacogabilité des interactions ARN-protéine de la nucléocapside du SRAS-CoV-2 par une approche de détermination de la structure hybride, qui a conduit à l’identification des fragments primaires. Leurs conclusions ont été publiées dans Recherche sur les acides nucléiques.

Outre des vaccins efficaces, les composés antiviraux représentent une approche fondamentale pour lutter contre les maladies virales. Les groupes D-BIOL dirigés par Frédéric Allain, Alvar Gossert et Alexander Leitner ont cherché à savoir si les interactions entre la protéine de la nucléocapside du SRAS-CoV-2, qui possède deux domaines de liaison à l’ARN connus, et l’ARN sm2 situé dans le 3’UTR du SRAS -L’ARN du CoV-2 pourrait être médicamenteux.

Ils ont opté pour une approche structurale hybride basée sur des expériences de RMN en solution et de réticulation MS pour obtenir rapidement des informations structurales sur ces complexes. Ces informations ont ensuite été utilisées pour générer des contraintes pour construire des modèles des complexes de l’ARN sm2 et des deux domaines de liaison à l’ARN de la protéine de nucléocapside, pour lesquels les structures non liées ont été résolues précédemment. Cette approche a abouti au premier modèle de la façon dont l’un des domaines de liaison à l’ARN interagit avec l’ARN et a élargi les connaissances sur l’autre domaine de liaison à l’ARN.

Ensuite, un criblage de fragments basé sur la RMN a été utilisé pour identifier les composés se liant à l’un des deux domaines protéiques ou à l’ARN isolément. Parmi ces composés, ceux qui se lient à l’interface d’interaction des molécules respectives, qui étaient connus des modèles d’approche structurelle hybride, ont été sélectionnés. Dans l’ensemble, les expériences ont révélé que ces interactions protéine-ARN semblent toxicomanogènes. Par conséquent, les composés identifiés fournissent la base pour développer des molécules plus puissantes inhibant ces interactions protéine-ARN.