Les peptides cycliques présentent souvent une faible perméabilité membranaire qui peut être considérablement améliorée par des substitutions amide-ester, comme l’ont démontré des chercheurs du Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech). L’utilisation de substitutions montrée dans une nouvelle étude peut être utilisée pour développer des peptides cycliques à haute perméabilité membranaire et biodisponibilité orale pour des applications cliniques et thérapeutiques.
L’intérêt pour les peptides cycliques, une classe de molécules organiques, a récemment atteint un nouveau sommet. Leur capacité en tant qu’inhibiteurs en a fait des candidats potentiels pour des applications cliniques et thérapeutiques. Contrairement à leurs homologues linéaires, les peptides avec macrocyclisation ont une meilleure résistance à la protéolyse – la désintégration des peptides en acides aminés en présence d’enzymes – ce qui les rend stables dans la circulation sanguine, une propriété souhaitée pour tout matériau utilisé à des fins thérapeutiques.
Cependant, la perméabilité membranaire – la capacité d’une molécule à traverser les membranes cellulaires de notre corps – des peptides cycliques est généralement assez faible. Cet inconvénient rend non seulement difficile la formulation de peptides biodisponibles par voie orale, mais affecte également gravement leur capacité à cibler les interactions protéiques intracellulaires.
D’autre part, certains peptides cycliques naturels présentent une grande perméabilité membranaire et une biodisponibilité orale. Ces peptides cycliques naturels perméables à la membrane ont souvent des liaisons N-méthylamide, des liaisons ester ou les deux sur leur squelette, au lieu des liaisons amide qui sont les plus courantes pour les acides aminés dans les protéines et les peptides. Alors que des études ont exploré les effets de la N-méthylation sur les peptides cycliques, l’impact de la substitution amide-ester est resté inexploré.
C’était jusqu’à ce qu’un groupe multinational et interdisciplinaire de chercheurs de Tokyo Tech, de l’Université de Tokyo et de l’Université de Californie à Santa Cruz, se réunisse pour découvrir l’inconnu. Dans leur récente percée publiée dans Communication Naturel’équipe a rapporté une évaluation directe des substitutions amide-ester et de leur effet sur la perméabilité membranaire des peptides cycliques.
Le professeur Yutaka Akiyama de Tokyo Tech, auteur correspondant de cet article, explique : « Nous savons que les depsipeptides naturels, qui sont des peptides dans lesquels une ou plusieurs des liaisons amide sont remplacées par une liaison ester, présentent une perméabilité membranaire élevée. C’est pourquoi notre équipe a décidé de voir si les substitutions d’amide à ester peuvent améliorer la perméabilité de la membrane. Dans l’équipe, les scientifiques de Tokyo Tech ont utilisé une méthode nouvellement développée sur des simulations améliorées de dynamique moléculaire d’échantillonnage (MD) pour démêler le mécanisme derrière cela.
L’équipe a d’abord synthétisé une série de dipeptides modèles et leurs dérivés contenant des substitutions amide-ester. Ils ont ensuite comparé la perméabilité membranaire de ces peptides à l’aide de techniques de laboratoire humide et ont découvert que les dipeptides substitués avaient une perméabilité membranaire significativement plus élevée.
Pour mieux comprendre la portée de ces substitutions, l’équipe a essayé des remplacements amide-ester sur des hexapeptides cycliques plus grands. Les résultats ont indiqué que la substitution amide-ester a amélioré la perméabilité membranaire des hexapeptides cycliques beaucoup plus que le processus de N-méthylation conventionnel.
L’équipe a également effectué des simulations MD d’échantillonnage améliorées sur trois hexapeptides cycliques (CP1, DP1 et MP1) à l’aide du supercalculateur TSUBAME3.0 de Tokyo Tech. Les simulations à grande échelle ont révélé que les peptides substitués effectuent une transition dynamique entre leurs conformations ouvertes et fermées en solution aqueuse et à l’interface membranaire. Ils ont également révélé que la substitution amine-ester entraînait une réduction correspondante de la barrière d’énergie libre pour les peptides substitués, conduisant ainsi à leur perméabilité membranaire améliorée.
Les informations fournies par cette étude pourraient aider à étendre l’utilité des peptides cycliques en fournissant une solution simple au problème de faible perméabilité. « Nous envisageons que cette stratégie de substitution amide-ester sera utilisée pour le développement de peptides avec une meilleure biodisponibilité orale, une capacité à cibler des biomolécules intracellulaires, ou les deux », conclut le professeur Akiyama.
Plus d’information:
Communication Nature (2023). DOI : 10.1038/s41467-023-36978-z