Les humains sont colonisés par des milliers de souches bactériennes. Les chercheurs se concentrent désormais sur la modification génétique de ces bactéries afin d’améliorer leurs propriétés thérapeutiques intrinsèques.
L’un des objectifs est de développer des microbes intelligents qui libèrent des charges utiles thérapeutiques sur les sites de la maladie, maintenant ainsi l’efficacité thérapeutique tout en limitant de nombreux effets secondaires pouvant être associés à l’administration systémique de médicaments conventionnels.
Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur de Mass General Brigham (MGB), ont mis au point une souche du probiotique Escherichia coli (E. coli), Nissle 1917, pour sécréter des protéines de valeur thérapeutique dans son environnement.
Lorsqu’il est conçu pour sécréter un anticorps qui bloque l’inflammation, ce « microbe intelligent », était aussi efficace qu’un anticorps délivré par voie systémique, le pilier de la thérapie actuelle, pour limiter le développement de la colite dans un modèle murin de maladie inflammatoire de l’intestin (MII).
Le travail est décrit dans le dernier numéro de Hôte cellulaire et microbe.
L’un des défis de l’amélioration des capacités thérapeutiques de ce microbe bénéfique était de lui permettre de sécréter des protéines dans son environnement. E. coli sont entourés d’une enveloppe externe à travers laquelle peu de protéines sont transportées.
« De nombreux parents pathogènes de E. coli transportent directement les protéines bactériennes à travers leur enveloppe externe dans les cellules humaines à l’aide d’une machine semblable à une seringue », explique l’auteur principal Cammie F. Lesser, MD, Ph.D., médecin-chercheur à la Division des maladies infectieuses de l’HGM, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et d’Arbeloff MGH Research Scholar.
Le laboratoire de Lesser au MGH étudie ces systèmes complexes de sécrétion de protéines depuis plus de deux décennies dans le but ultime de les transformer en systèmes d’administration de médicaments.
En utilisant les connaissances acquises grâce à la recherche fondamentale, le laboratoire a introduit une version de cette machine à sécrétion dans des E. coli et l’a modifié pour sécréter des protéines dans son environnement.
Ils ont également conçu une variété de protéines de valeur thérapeutique pour être reconnues comme des protéines sécrétées par cette machine. La plate-forme programmable résultante est appelée PROT3EcT pour la sécrétion de probiotiques de type III E. coli.
Comme preuve de la valeur thérapeutique potentielle de PROT3EcT, Lesser et ses collègues ont testé l’ingénierie E. coli dans un modèle murin de maladie intestinale inflammatoire.
PROT3EcT qui a été conçu pour sécréter des nanocorps qui se lient et inhibent le facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha, une cytokine pro-inflammatoire, a été aussi efficace pour bloquer le développement de l’inflammation dans les intestins des souris qu’un anticorps monoclonal injecté qui cible la même cytokine .
Les anticorps monoclonaux qui neutralisent le TNF alpha entraînent une suppression générale du système immunitaire, ce qui peut avoir des effets imprévus.
« Les patients auxquels ces médicaments sont administrés de manière systémique risquent de développer des infections potentiellement mortelles ainsi que des lymphomes », déclare Lesser. « En utilisant des bactéries modifiées, il devrait être possible de délivrer ces anticorps anti-inflammatoires et de limiter l’immunosuppression directement là où l’inflammation est présente. »
Lesser et ses collègues travaillent actuellement sur l’ingénierie de souches bactériennes qui sécréteront des protéines thérapeutiques en réponse à des conditions spécifiques, comme lorsque l’inflammation commence à se développer dans l’intestin.
Conçu E. coli peut également être équipé pour sécréter des anticorps qui bloquent les toxines libérées par des souches de bactéries nocives. L’équipe de Lesser étudie le potentiel du microbe pour traiter les infections intestinales telles que Clostridiodes difficile (C. diff), la colite et d’autres infections causées par des toxines.
E. coli et d’autres bactéries se répliquent également dans les tumeurs solides, donc Lesser et d’autres étudient l’utilisation de microbes modifiés comme agents anticancéreux. « Nous espérons faire progresser ces souches vers le traitement d’une variété de maladies humaines en les équipant pour qu’elles sécrètent une variété de protéines de valeur thérapeutique », déclare Lesser.
Les co-auteurs incluent Jason P. Lynch, Coral Gonzalez-Prieto, Analise Z. Reeves, John M. Leong, Charles B. Shoemaker et Wendy S. Garrett.
Plus d’information:
Jason P. Lynch et al, Escherichia coli conçu pour la sécrétion in situ de nanocorps thérapeutiques dans l’intestin, Hôte cellulaire et microbe (2023). DOI : 10.1016/j.chom.2023.03.007