Les transporteurs ABC constituent une classe majeure de protéines multirésistantes, par exemple dans les cellules cancéreuses. Les lipides membranaires sont connus depuis longtemps pour influencer la structure et la dynamique fonctionnelle de ces protéines. Cependant, les études structurelles et biochimiques antérieures sur ABCG2 sont limitées soit par leur description statique, soit par leur faible résolution spatiale pour fournir une vue microscopique de la dynamique de la liaison médicamenteuse et des interactions lipidiques.
Ici, à l’aide d’études cryo-EM d’ABCG2, un membre éminent de la famille ABC, dans sa forme liée au ligand et dans son état de renouvellement natif, combinées à des simulations moléculaires étendues, des chercheurs de l’Université de l’Illinois et de l’ETHZ montrent que les lipides ainsi que la taille du ligand peut avoir un impact sur le mode de liaison au médicament des transporteurs ABC.
Ils démontrent que la taille du substrat en tant que déterminant majeur de sa stabilité de liaison dans la poche de liaison du médicament ABCG2 et que les phospholipides de la membrane cellulaire peuvent pénétrer dans la protéine et interagir directement avec les médicaments liés. Ils fournissent également des preuves du comportement différentiel du cholestérol qui n’est pas transporté par ABCG2 mais ironiquement nécessaire à sa fonction de transport appropriée. Ces découvertes moléculaires ont des ramifications fonctionnelles directes sur la fonction d’ABCG2 en tant que transporteur.
Le travail est publié dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
Plus d’information:
Ali Rasouli et al, Dynamique différentielle et interaction directe des ligands liés avec les lipides dans le transporteur multidrogue ABCG2, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2213437120