En janvier dernier, la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a annoncé l’approbation d’un nouveau médicament contre les symptômes de la schizophrénie. Nommé KarXT mais avec le nom commercial de Cobenfya apporté une révolution sans précédent en près de 75 ans de médecine psychiatrique. Sa capacité antipsychotique repose sur la simulation des effets d’un neurotransmetteur, acétylcholineau lieu du traitement traditionnel qui bloque le dopamine. Aujourd’hui, ce mécanisme ouvre également de nouvelles possibilités contre Alzheimer.
« Pour la première fois depuis l’utilisation de chlorpromazine en 1952l’indication dans la schizophrénie est donnée à un médicament qui n’agit pas directement sur les récepteurs de la dopamine« , a-t-il apprécié Celso Arangochef du service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent et directeur de l’Institut de psychiatrie et de santé mentale de l’hôpital général universitaire Gregorio Marañón, dans des déclarations au Centre Médias Scientifiques. Le nouveau médicament réduit également la dopamine en cas d’hyperactivité psychotique, mais il le fait grâce à la récepteurs muscariniques.
Il s’agit d’une différence importante, car les récepteurs muscariniques sont situés partout sur le corps et sa stimulation apporte d’importants effets indésirables. Le premier composé qui forme KarXT, le xanomélinea été développé dans les années 1990 pour lutter précisément contre les symptômes psychotiques chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cependant, son utilisation a diminué parce que les personnes ayant reçu le médicament lors des essais étaient susceptibles de souffrir de nausées et vomissementscomprend un article récemment publié dans le Revue nature.
Cependant, une société pharmaceutique basée à Boston, Karuna Therapeutics, a réussi à combiner la xanoméline avec trospiumobtenant la formule KarXT-Cobenfy. Ce deuxième composé ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, mais est capable de bloquer les récepteurs muscariniques qui provoqueraient des effets secondaires dans le reste du corps. Ainsi, lors de tests menés auprès de patients diagnostiqués schizophrènes, il a été possible d’observer bienfaits cognitifs et antipsychotiquesavec des effets indésirables beaucoup plus légers que lors des essais initiaux.
« La Xanomeline a été testée il y a plusieurs décennies et s’est avérée efficace, mais elle a été abandonnée en raison d’effets secondaires muscariniques périphériques », détaille Arango. « Maintenant, ils ont ajouté une deuxième substance (trospium) qui bloque les récepteurs périphériques pour éviter ces effets secondaires. » Par ailleurs, « en n’ayant pas d’effet dopaminergique direct », les effets « typiques » des médicaments utilisés contre la schizophrénie n’apparaissent pas ou se présentent sous une forme atténuée, « comme symptômes extrapyramidaux (tremblements, mouvements incontrôlés) ou hyperprolactinémie (excès de prolactine) ».
Suite au succès de la formule comme antipsychotique, Karuna Therapeutics a été rachetée par le géant Bristol Myers Squibb dans le cadre d’une opération évaluée à 14 milliards de dollars. Le nouveau propriétaire de Cobenfy prévoit des essais avec un double aspect : d’abord récupérer son potentiel en tant que antipsychotique pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimeren espérant que l’atténuation des problèmes liés à la xanoméline la rendra plus tolérable. Une deuxième ligne de conduite consisterait à tester son efficacité auprès de patients diagnostiqués avec trouble bipolaire.
Alejandro Jiménez de Parga Vivas / Techniques et services S&R
La clé réside dans la capacité de la xanoméline à stimulerOui cinq récepteurs muscariniques, classés de M1 à M5. Les effets sur M4 sont liés à une plus grande capacité antipsychotique, mais M1 est fortement lié à la capacité cognitive. Selon Nature, des tests sur des souris modifiées pour souffrir d’une maladie compatible avec la maladie d’Alzheimer chez l’homme ont connu un ralentir les processus neurodégénératifs lorsqu’ils ont été traités avec un médicament spécifique pour M1.
Cependant, des études à long terme soulignent des difficultés potentielles pour le traitement. Deux ans après avoir commencé un traitement contre la schizophrénie avec KarXT et repris sa vie en dehors de l’hôpital, entre 11 et 18% des participants lors du procès, il y avait arrêté de prendre le médicament. Bien qu’ils aient reconnu avoir constaté des améliorations, les effets secondaires étaient encore trop défavorable pour qu’ils puissent le tolérer.