La demande de nouveaux types d’antibiotiques augmente, car les infections résistantes aux médicaments et émergentes deviennent une menace de plus en plus grave pour la santé mondiale. Les chercheurs se précipitent pour réexaminer certains microbes qui constituent l’une de nos sources thérapeutiques les plus efficaces : les actinomycètes.
Des scientifiques de l’Université de Washington à St. Louis et de l’Université d’Hawaï ont découvert un candidat potentiel pour le développement de médicaments à partir d’un de ces microbes, la bactérie du sol connue sous le nom de Lentzea flaviverrucosa. Ils ont rapporté leurs découvertes dans une étude publiée la semaine du 11 avril dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
« Les actinomycètes rares sont une source sous-exploitée de nouveaux composés bioactifs », a déclaré Joshua Blodgett, professeur adjoint de biologie en arts et sciences, co-auteur correspondant de la nouvelle étude. « Notre approche basée sur la génomique nous a permis d’identifier un peptide inhabituel pour les futurs efforts de conception de médicaments. »
Les actinomycètes produisent des composants bioactifs qui constituent la base de nombreux médicaments cliniquement utiles, en particulier des antibiotiques et des agents anticancéreux. Depuis les années 1940, les sociétés pharmaceutiques ont analysé de nombreux actinomycètes communs pour voir ce qu’ils pourraient produire. Aujourd’hui, environ les deux tiers de tous les antibiotiques utilisés dans les hôpitaux et les cliniques proviennent en partie d’actinomycètes.
Mais certains de ces microbes, connus sous le nom d’actinomycètes rares, ont été catalogués mais n’ont pas été étudiés de manière approfondie jusqu’à présent.
La définition de « rare » n’est pas gravée dans le marbre, mais ces actinomycètes ont tendance à être plus difficiles à trouver dans la nature que les autres, et ils peuvent se développer plus lentement, a déclaré Blodgett. Pour ces raisons et d’autres, de nombreux actinomycètes rares n’ont pas été entièrement caractérisés à des fins de découverte de médicaments et de biotechnologie.
Parmi les rares actinomycètes, Lentzea flaviverrucosa a émergé comme une vedette, a déclaré Blodgett.
« Il a une biologie inhabituelle, codant pour une enzymologie inhabituelle, entraînant la production d’une chimie inattendue, le tout hébergé dans un groupe de bactéries largement négligé », a-t-il déclaré.
Blodgett et ses collaborateurs, dont l’auteur co-correspondant Shugeng Cao de l’Université d’Hawaï, ont découvert que cet actinomycète rare produit des molécules actives contre certains types de cancer de l’ovaire humain, de fibrosarcome, de cancer de la prostate et de lignées cellulaires de leucémie.
Les scientifiques ont d’abord repéré Lentzea flaviverrucosa lorsqu’ils sont allés à la recherche d’actinomycètes rares avec une marque génétique indiquant qu’ils peuvent fabriquer des molécules de pipérazyle. Ces molécules incorporent un bloc de construction inhabituel qui est un indicateur d’activités potentielles de type médicamenteux, a déclaré Blodgett.
Mais au fur et à mesure que les chercheurs creusaient plus profondément, ils ont découvert quelques autres surprises.
« À un niveau élevé, il semblait qu’une région du génome pourrait être capable de fabriquer deux molécules différentes. C’est juste un peu étrange », a déclaré Blodgett. « Habituellement, nous pensons à un groupe de gènes, à des groupes de gènes qui sont comme des plans pour fabriquer des molécules individuelles de type médicament. Mais il semblait qu’il y avait presque trop de chimie prédite dans ce seul groupe. »
Les premiers indices se sont révélés exacts. En utilisant une combinaison de métabolomique moderne avec des techniques de biologie chimique et structurale, Blodgett et son équipe ont pu montrer que cet actinomycète rare produit en fait deux molécules bioactives différentes à partir d’un seul ensemble de gènes appelé supercluster.
Les superamas sont rares en biologie. Ce type particulier de superamas code pour deux molécules différentes qui sont ensuite soudées ensemble dans une réaction chimique atypique.
« La nature soude deux choses différentes ensemble », a déclaré Blodgett. « Et, en fin de compte, contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses différentes, lorsque vous collez A et B ensemble, cela se transforme en quelque chose de plus puissant. »
Découverte de cyclopeptides dimères pipérazyl inhabituels codés par un supercluster biosynthétique DSM 44664, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2117941119.