L’étude du rôle des mitochondries – les structures spécialisées au sein des cellules responsables de la production d’énergie – dans les maladies métaboliques a été difficile en raison du manque de modèles animaux avec les mutations mitochondriales nécessaires pour observer ces minuscules organites. Cependant, une équipe de l’Université de Tsukuba a maintenant généré le premier modèle de souris portant une mutation mitochondriale associée à la maladie et a montré que la maladie qui en résulte est causée par un traitement défectueux de l’ARN. Leur étude est publiée dans Recherche sur les acides nucléiques.
Les mitochondries sont entourées d’une membrane et contiennent une petite quantité de leur propre ADN. Cet ADN mitochondrial code pour certains composants de la machinerie génératrice d’énergie, ainsi que pour les gènes des ARN ribosomiques (composants de la machinerie qui fabrique les protéines) et des ARN de transfert qui jouent un rôle clé dans la synthèse des protéines. Les mutations du génome mitochondrial sont connues pour être liées à certains troubles humains tels que le diabète, les maladies neurodégénératives, l’infertilité et le cancer.
Des chercheurs de l’Université de Tsukuba ont fusionné des cellules contenant des mitochondries porteuses d’ADN mutant, mais pas de noyau, avec des cellules souches embryonnaires dont toutes leurs mitochondries avaient été retirées par un médicament appelé rhodamine 6G, créant ainsi un modèle murin contenant la mutation A2748G. Cette mutation se trouve chez les patients humains, où elle est connue sous le nom de mutation A3302G, et est l’une des mutations mitochondriales courantes associées à certaines maladies humaines, telles que certaines maladies neuromusculaires, l’encéphalopathie (lésions cérébrales) et les troubles métaboliques.
Les souris porteuses de cet ADN mitochondrial mutant ont développé des troubles métaboliques qui imitaient les symptômes présentés par les patients humains porteurs de la mutation humaine équivalente. Cela a permis une étude plus approfondie pour découvrir le mécanisme moléculaire sous-jacent de la maladie associée, qui a montré que cette mutation affectait le traitement des ARN en interférant avec la synthèse des protéines chez les souris affectées.
« Le traitement défectueux de l’ARN contenant la mutation A2748G a entraîné une diminution de la traduction d’une protéine connue sous le nom de ND1 », explique l’auteur principal, le professeur Kazuto Nakada. « ND1 est un composant d’un complexe protéique connu sous le nom de Complexe 1, le premier des cinq complexes protéiques clés dans le processus de génération d’énergie connu sous le nom de phosphorylation oxydative. » La déficience en complexe I qui en a résulté a affecté la fonction de la voie de génération d’énergie cellulaire, qui a ensuite provoqué un dysfonctionnement mitochondrial et des troubles métaboliques.
Le développement de ce modèle ouvrira de nouvelles voies de découverte scientifique dans l’étude des mitochondries et de multiples maladies.
Haruna Tani et al, le traitement aberrant de l’ARN contribue à la pathogenèse des maladies mitochondriales dans le modèle de souris trans-mitochondriale portant l’ARNt mitochondrial (UUR) avec une mutation pathogène A2748G, Recherche sur les acides nucléiques (2022). DOI : 10.1093/nar/gkac699