Francisco Lopera est un scientifique colombien qui étudie depuis les années 1980 une grande famille de personnes aux mêmes origines : un couple basque installé près de Medellín il y a plus de 300 ans. Il y a environ 5 000 personnes, dont certaines sont porteuses d’une mutation génétique qui les condamne à une maladie d’Alzheimer précoce et dévastatrice. Aujourd’hui, le deuxième cas de un individu qui, malgré tout, a résisté à la maladie pendant plus de 20 ans.
L’équipe Lopera vient publier dans médecine naturelle le cas d’un individu qui aurait dû développer une démence à l’âge de 40 ans et qui a persisté jusqu’à l’âge de 67 ans sans presque aucun symptôme de déficience cognitive légère. Il s’agit du deuxième cas décrit d’une résistance acharnée contre la maladie d’Alzheimer et, plus surprenant encore, sa résilience a une origine différente de la première.
Des chercheurs de l’Université d’Antioquia, à Medellín, ont passé des années à suivre 1 200 personnes de cette famille qui sont porteurs d’une mutation du gène PSEN1 qui les amène à développer la maladie de manière précoce et très agressive. À 44 ans, la détérioration cognitive apparaît déjà ; à 49 ans, démence, « à de rares exceptions près », soulignent-ils au travail.
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L’un d’eux est ce cas. L’homme en question n’est allé à l’école que pendant cinq ans et a travaillé jusqu’à sa retraite dans la soixantaine. Marié et père de deux enfants, lorsque l’équipe de Lopera a réalisé la première évaluation cognitive, ils n’ont constaté qu’une légère usure. Le sujet avait une capacité d’apprentissage verbal limitée et quelques difficultés de langage. Elle était par ailleurs fonctionnellement indépendante, ne nécessitant l’aide de personne pour effectuer des activités quotidiennes, telles que s’habiller ou monter des escaliers.
À 70 ans, on lui a diagnostiqué une déficience cognitive légère, caractérisée par une baisse de la mémoire à court terme. À partir de là, son état a commencé à s’aggraver rapidement.: à l’âge de 72 ans, avait évolué vers une démence légère ; à 73 ans, il avait besoin d’aide pour mener une vie normale et présentait des symptômes de démence légère. Lorsqu’il est décédé d’une pneumonie à l’âge de 74 ans, ses proches ont accepté de faire don de son cerveau pour étude.
Un cerveau résilient (à gauche) versus un avec un déclin cognitif. Concentrations d’amyloïde (en haut) et de tau (en bas). Nature
En l’analysant, ils ont vérifié à quel point il était considérablement endommagé par les plaques de protéines amyloïdes, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Cependant, la protéine tau, également inhérente à la pathologie, est à peine apparue dans le cortex entorhinalune région du cerveau qui est touchée aux premiers stades de la maladie.
Parmi tous les candidats boucliers possibles contre la démence, les auteurs de l’étude ont conclu qu’une mutation du gène RELN, qui code pour la protéine reelin, était le candidat le plus probable. Ils ont testé l’hypothèse chez une souris qui contenait cette même variante (appelée RELN-COLBOS) et ont comparé son absence d’anomalies structurelles dans son cerveau.
L’individu étudié avait passé plus de deux décennies à contenir la maladie à laquelle il était condamné. Sa sœur partageait la même mutation dans l’un des gènes reelin. (nous avons deux copies de chaque gène à l’exception des chromosomes sexuels), mais elle souffrait de démence sévère lorsqu’elle a été testée pour la première fois à 64 ans.
Les auteurs soulignent qu’un grave traumatisme crânien, nécessitant une chirurgie réparatrice, couplé à des antécédents de dépression et d’hypothyroïdie, a contribué à un déclin plus précoce que son frère. Pourtant, bien qu’elle soit moins protégée, son déclin cognitif a commencé 14 ans plus tard que prévu.
Facteurs de risque génétiques
L’équipe de Lopera avait déjà décrit en 2019 un premier cas de résistance à la maladie d’Alzheimer au sein de ce groupe de 1 200 personnes porteuses de la mutation PSEN1, une femme restée 30 ans sans détérioration cognitive.
Dans ce cas, il portait deux copies d’une mutation du gène APOE connue sous le nom de Christchurch. Une autre variante de ce gène, connue sous le nom d’APOE4, est le principal facteur de risque génétique pour toutes les personnes qui ont des versions non mutées du gène PSEN1 (seulement 1 % de tous les cas d’Alzheimer correspondent à la forme familiale autosomique dominante).
Eduardo Soriano, professeur de biologie cellulaire à l’Université de Barcelone, est « très content » des résultats de cette étude, puisqu’il corrobore chez l’homme ce que son équipe avait déjà démontré expérimentalement chez la souris: « Que l’expression de la reeline protège de la pathologie tau et amyloïde et de la perte des capacités cognitives et d’apprentissage ».
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Déjà en 2014, ils décrivaient cette protéine et sa résilience face à la maladie fatale. Les travaux actuels « indiquent que la neuroprotection du patient est due à une diminution de la pathologie de la protéine tau decitoskeletal (en tant qu’élément clé de la résilience), soutenant ainsi que la pathologie tau est cruciale dans la pathogenèse de la maladie d’alzheimer« , soutient-il.
En fait, une des conséquences possibles de ces travaux est le détournement d’intérêt vers cette protéine. Jusqu’à présent, il apparaissait en arrière-plan après la bêta-amyloïde, principal axe de recherche sur la maladie d’Alzheimer depuis des décennies.
Cependant, ces dernières années, l’intérêt pour le tau s’est accru. « L’hypothèse majoritaire est l’amyloïde, mais il existe un consensus assez large sur le fait que, en dessous, le facteur critique est tau », explique Miguel Medina, directeur scientifique adjoint de Ciberned, le réseau espagnol de recherche sur les maladies neurodégénératives. « l’amyloïde serait le déclencheur et le tau serait la balle: est qui tue la cellule.
Ce nouveau paradigme reste à démontrer, mais l’échec des médicaments Alzheimer visant la destruction des plaques bêta-amyloïdes incite à redoubler d’efforts chez son partenaire : il existe déjà des médicaments contre la tau dans les dernières phases d’essais cliniques.
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Les travaux des chercheurs colombiens, dirigés par Joseph Arboleda-Velásquez et Yakeel Quiroz, de l’Université de Harvard, et Diego Sepúlveda-Falla, de l’Université de Hambourg-Eppendorf, ouvrent les portes d’une voie thérapeutique potentiellement importante pour lutter contre tous les types de Alzheimer, pas seulement la famille autosomique dominante.
« La prochaine étape consiste à trouver un moyen de surexprimer ou de suractiver la voie de signalisation de la reeline d’un point de vue pharmacologique », explique Medina, « et de vérifier que cela a un effet protecteur dans les modèles animaux. Une fois cette preuve de concept vérifiée, ouvrirait la possibilité de développement de médicaments. »
Eduardo Soriano développe cette question. « Cela ouvre une nouvelle voie de recherche thérapeutique. La principale est que, comme la mutation décrite dans la reeline affecte la structure 3D d’une petite région de la protéine, il est techniquement possible de concevoir des petites molécules chimiques similaires à potentiel thérapeutique« .
Si ce changement est capable de « retarder très significativement la maladie d’Alzheimer dans sa version la plus agressive, on se demande si les effets seraient similaires (voire meilleurs) dans la version plus lente et plus courante », celle associée au vieillissement.
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