En étudiant comment les enzymes se déplacent d’un compartiment membranaire à un autre à l’intérieur d’une cellule, des scientifiques de l’Université de l’Illinois à Chicago ont trouvé un moyen de mieux cibler les protéines cellulaires, qui jouent un rôle dans de nombreuses maladies.
Leurs conclusions, publiées dans un Rapports de cellule article intitulé « La palmitoylation et la PDE6δ régulent l’ubiquitylation et la dégradation du substrat spécifique au compartiment membranaire », ont des implications pour le développement de nouvelles thérapies.
L’auteur principal Shafi Kuchay, professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire au Collège de médecine et membre du Centre de cancérologie de l’Université de l’Illinois à l’UIC, a déclaré que la plupart des médicaments courants agissent en ciblant les protéines situées au niveau des membranes des cellules. Beaucoup de ces protéines peuvent causer des maladies en étant trop actives. Malheureusement, la plupart des médicaments actuellement disponibles bloquent simplement l’activité des protéines nocives, et bien qu’ils soient utiles à court terme, une résistance aux médicaments peut se développer avec le temps.
« Nous souhaitons comprendre comment et pourquoi les enzymes ubiquitine ligase, qui peuvent naturellement dégrader les protéines, se déplacent dans les compartiments cellulaires et sont capables de trouver des protéines très spécifiques à dégrader », a déclaré Kuchay. « Nous voulons tirer parti de ce processus naturel afin de pouvoir réutiliser les enzymes ubiquitine ligase pour éliminer complètement les protéines problématiques qui conduisent à des maladies, au lieu de simplement bloquer leur activité. »
Les chercheurs ont examiné une enzyme ubiquitine ligase nommée FBXL2, connue pour dégrader les protéines dans divers compartiments de la membrane cellulaire. Ils ont découvert qu’en attachant ou en détachant une molécule de graisse ou un lipide au FBXL2 – un processus appelé palmitoylation et dépalmitoylation – ils pouvaient diriger le FBXL2.
En utilisant des cellules animales, ils ont découvert que FBXL2 se déplacerait pour dégrader les protéines dans un compartiment particulier de la membrane cellulaire si le lipide était attaché. Dans l’état détaché, FBXL2 se déplacerait vers d’autres compartiments. Ils ont également découvert que pour voyager dans l’environnement cellulaire aqueux pour la livraison de FBXL2 modifié par les lipides dans les compartiments membranaires, il utilisait une protéine de trafic appelée PDE6D, connue pour protéger les modifications lipidiques.
« Nous pouvons concevoir ce signal de modification lipidique pour diriger l’ubiquitine ligase afin d’induire la dégradation des protéines dans un compartiment spécifique de la cellule, ce qui, selon nous, a le potentiel de rendre les médicaments plus sûrs et plus efficaces », a déclaré Kuchay.
Ensemble, ces découvertes signifient que les actions des médicaments peuvent être limitées à des régions spécifiques d’une cellule et que les enzymes ubiquitine ligase peuvent être mieux dirigées vers les protéines problématiques pour les détruire afin d’améliorer l’efficacité des médicaments. Les chercheurs pensent que le détournement de ces ligases a une pertinence particulière dans la conception de traitements pour certains types de cancers ou de maladies neurodégénératives.
David Liang, étudiant à l’UIC, étudiant de premier cycle au Collège des arts libéraux et des sciences, est le premier auteur de l’article. Les co-auteurs supplémentaires incluent Liping Jiang, Sameer Ahmed Bhat, Sonia Missiroli, Mariasole Perrone, Angela Lauriola, Ritika Adhikari, Anish Gudur, Zahra Vasi, Ian Ahearn, Daniele Guardavaccaro, Carlotta Giorgi et Mark Philips.
Plus d’information:
David Liang et al, Palmitoylation et PDE6δ régulent l’ubiquitylation et la dégradation du substrat spécifique au compartiment membranaire, Rapports de cellule (2023). DOI : 10.1016/j.celrep.2023.111999