Détermination de la structure 3D de la « passerelle » vers le foie

Bien qu’il s’agisse d’une porte d’entrée essentielle vers le foie, le NTCP n’avait pas été bien décrit jusqu’à présent. Le Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) est une protéine localisée exclusivement dans la membrane des cellules hépatiques qui permet le recyclage des molécules d’acides biliaires. C’est aussi le récepteur cellulaire des virus de l’hépatite humaine B et D (HBV/HDV). Une meilleure compréhension du NTCP pourrait permettre le développement de traitements spécifiquement conçus pour le foie, et pour lutter contre l’infection par le VHB et le VHD.

NTCP est une protéine difficile à étudier. Il ne pèse que 38 kilodaltons (kDa), alors que la cryo-microscopie électronique, technologie utilisée pour étudier ce type de molécules, ne fonctionne que pour les molécules de plus de 50 kDa. L’enjeu était donc de « l’agrandir » et de le stabiliser.

Pour ce faire, des équipes de laboratoires français et belges ont développé et testé une collection de fragments d’anticorps ciblant NTCP. Les structures 3D des complexes résultants ont été déterminées à l’aide de la cryo-microscopie électronique, et différents fragments d’anticorps se sont stabilisés et ont révélé plusieurs formes de NTCP.

L’équipe de recherche a pu décrire deux conformations essentielles du NTCP : une dans laquelle la protéine ouvre un grand pore membranaire aux sels biliaires, auquel le VHB et le VHD peuvent se lier, et une seconde, conformation « fermée », qui empêche la reconnaissance par les virus.

La première conformation « ouverte » est très surprenante, car aucun autre transporteur moléculaire connu ne forme un pore aussi « largement ouvert ». À son tour, la deuxième conformation pourrait aider à trouver des molécules antivirales qui préviennent l’infection par le VHB et le VHD. L’équipe de recherche a l’intention de poursuivre ses travaux pour élucider pleinement le fonctionnement du NTCP.

Les résultats apparaissent dans Nature.