Le mystère de la manière exacte dont le virus SARS-CoV-2 infecte les cellules pulmonaires humaines reste largement caché aux scientifiques expérimentaux. Maintenant, cependant, les détails diaboliques du mécanisme par lequel le coronavirus fusionne avec les cellules hôtes ont été suggérés grâce à des simulations par des chercheurs de l’Université de Chicago utilisant le supercalculateur Frontera au Texas Advanced Computing Center (TACC).
Les modèles informatiques montrent le comportement coopératif des protéines réceptrices de la cellule hôte qui conduit à leur propre infection. Le travail peut être appliqué pour aider à comprendre la virulence accrue des variantes de coronavirus telles que delta, omicron, etc.
« Nous avons découvert que la protéine de pointe interagit avec deux récepteurs ACE2 de manière très coopérative », a déclaré Gregory Voth, éminent professeur de chimie à l’Université de Chicago. « Il s’agit d’un aperçu biophysique fondamental. »
Voth est l’auteur principal de l’étude qui a modélisé les interactions des coronavirus et des cellules réceptrices avec des simulations informatiques publiées dans la revue Communication Nature en février 2022.
Comme un ballon de football avec des pointes, les protéines de pointe ornent la surface du coronavirus. Les pointes recherchent et fusionnent avec les récepteurs de la protéine de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) dans les cellules pulmonaires humaines. La protéine de pointe est composée de deux parties principales. Le domaine S1 contient le domaine de liaison au récepteur qui reconnaît les protéines ACE2. Et le domaine S2 contient la machinerie de fusion, qui est protégée et recouverte comme une enveloppe par le domaine S1.
Les simulations révèlent comment une protéine du récepteur ACE2 s’accroche au pic de coronavirus et l’affaiblit tandis que l’autre commence à le séparer. Le domaine S1 s’effondre alors et expose la machinerie de fusion. Ce coup de poing « un-deux » amorce le virus pour la fusion et l’entrée dans les cellules hôtes pulmonaires humaines.
« Il semble que des variantes telles que delta et omicron puissent accentuer encore plus ce comportement – c’est une étape clé. En fin de compte, les futurs anticorps et éventuellement les produits pharmaceutiques moléculaires devraient pouvoir interférer avec ce processus », a déclaré Voth.
Film de dissociation du domaine S1 de la protéine de pointe du coronavirus induite par la liaison multivalente de l’ACE2 lors de simulations de dynamique moléculaire à gros grains. Deux protomères dans les dimères ACE2 représentés sous forme de perles rouges et bleues. Trois protomères S1 dans le trimère de pointe représentés par des perles cyan, roses et vertes. Glycans et protomères S2 représentés respectivement par des billes grises et argentées. Lipides non représentés. Crédit : Pak, AJ, Yu, A., Ke, Z. et al.
Voth et ses collègues ont développé ce qu’ils appellent des « modèles ascendants à gros grains » qui ont pris des données de tomographie cryo-électronique du laboratoire du co-auteur de l’étude John Briggs de l’Institut Max Planck de biochimie. Ils l’ont combiné avec des simulations de dynamique moléculaire atomistique. Les données générées ont alimenté un cadre théorique qui a développé les modèles à gros grains.
« Les modèles à gros grains sont jusqu’à 1 000 fois plus rapides que les simulations de dynamique moléculaire atomistique directes, mais ils conservent les caractéristiques physiques essentielles », a déclaré Voth. Cette méthode permet un énorme gain de temps et d’argent sur les calculs.
L’équipe scientifique s’est vu attribuer des ressources et des services de supercalculateurs par le COVID-19 HPC Consortium, un effort public-privé à l’appui de la recherche sur le COVID-19. Par le biais du consortium, ils ont utilisé le système Frontera financé par la National Science Foundation au TACC ; le cluster informatique Witherspoon chez IBM Research ; et les ressources de l’Oak Ridge Leadership Computing Facility au Laboratoire national d’Oak Ridge.
« Nous avons calculé les données de dynamique moléculaire de tous les atomes sur Frontera et utilisé les outils d’analyse disponibles auprès de TACC – les deux étaient très précieux », a déclaré Voth.
L’équipe de Voth a soumis son article avant que les variantes delta et omicron ne soient connues, et n’a donc pas prédit les mutations. Mais ils sont revenus en arrière et ont révisé les modèles pour étudier les variantes.
« Delta a quelque chose comme une ouverture dans le pic qui se produit plus facilement que dans les mutations précédentes du coronavirus », a déclaré Voth. « C’était excitant d’un point de vue scientifique de voir des comportements qui n’avaient jamais été vus auparavant. »
Voth s’est référé aux données de laboratoire de cryo-microscopie électronique montrant la structure d’une protéine de pointe soluble avec deux récepteurs ACE2 liés à celle-ci. Mais il a distingué cet exemple cristallisé de ce qu’il a étudié à l’aide de simulations dans l’environnement plus réaliste de nombreuses protéines interagissant les unes avec les autres sur des feuilles de membrane.
« Les superordinateurs, s’ils sont bien utilisés et basés sur une bonne physique, peuvent fournir une toute nouvelle façon d’envisager ces processus. Grâce à la simulation informatique, on peut étudier des choses qui ne peuvent actuellement pas être faites avec des expériences. La simulation et les expériences fonctionnent très bien ensemble, main dans la main », a déclaré Voth.
Alexander J. Pak et al, la liaison coopérative des récepteurs multivalents favorise l’exposition du noyau de la machinerie de fusion SARS-CoV-2, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-28654-5