Dans une étude publié dans Matériaux fonctionnels avancésune équipe de recherche de l’Institut de matières médicales de Shanghai (SIMM) de l’Académie chinoise des sciences a développé un système d’administration orale ciblée de médicaments moléculaires basé sur un dérivé d’inuline, qui combine la modulation du microbiote intestinal avec une administration précise de médicaments, améliorant ainsi le traitement du cancer colorectal (CCR).
Le régorafénib (REG), un inhibiteur de protéine kinase multivoie à petite molécule, a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine en 2017 pour le traitement du cancer colorectal métastatique. En raison de sa faible solubilité dans l’eau et de sa faible efficacité d’absorption orale, des doses élevées et une administration fréquente sont nécessaires pour maintenir des concentrations intratumorales efficaces du médicament, ce qui peut entraîner une toxicité liée à la dose. Par conséquent, il est important de développer un système d’administration de médicament qui améliore les propriétés pharmacocinétiques et le ciblage tumoral du REG.
Il a été démontré que le microbiote intestinal influence le développement du cancer colorectal. La régulation du microbiote intestinal et l’amélioration de l’environnement intestinal peuvent servir d’approches complémentaires pour améliorer le traitement du cancer colorectal.
L’inuline, une sorte de substance prébiotique, favorise la prolifération de bactéries bénéfiques, régule le métabolisme, maintient l’équilibre immunitaire et protège la barrière intestinale. Elle résiste à l’acide gastrique et aux enzymes digestives, tandis qu’elle n’est dégradée que par les micro-organismes du côlon. Ces propriétés font de l’inuline un matériau porteur potentiel pour l’administration orale de médicaments ciblant le côlon.
Dans cette étude, les chercheurs ont synthétisé un conjugué amphiphile d’inuline-acide ursodésoxycholique qui s’est auto-assemblé dans l’eau et a encapsulé le REG pour former la nanoparticule prébiotique, nommée UIRN.
Dans l’étude de stabilité in vitro, l’UIRN est resté stable dans des conditions physiologiques normales et dans les environnements du tractus gastro-intestinal supérieur, et un taux accru de libération de REG de l’UIRN a été obtenu dans un milieu contenant du microbiote intestinal.
Après administration orale à des souris saines, l’UIRN a retardé le processus d’adhésion-absorption-transport du REG dans l’intestin grêle, augmenté la distribution du REG dans le gros intestin, prolongé la circulation du médicament dans le sang et augmenté l’accumulation intratumorale.
Dans le modèle murin CT26 CRC, l’UIRN a considérablement amélioré la composition du microbiote intestinal, augmentant la proportion de bactéries bénéfiques et diminuant celle des bactéries pathogènes, et il a également augmenté la teneur en acides gras à chaîne courte, métabolites bénéfiques intestinaux.
De plus, l’UIRN a augmenté le nombre intratumoral de cellules T CD8+, induit une polarisation des macrophages associés à la tumeur vers le type M1, favorisé la maturation des cellules dendritiques dans les ganglions lymphatiques et réduit le nombre de cellules T régulatrices, améliorant ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Le taux d’inhibition tumorale a atteint 95,4 % pendant l’administration d’UIRN, et l’association d’UIRN avec l’oxaliplatine ou des anticorps anti-point de contrôle immunitaire a encore prolongé la durée de survie.
L’UIRN a également montré des fonctions de régulation microbienne et de suppression tumorale dans le modèle murin de cancer colorectal associé à la colite induite par les médicaments.
Cette étude montre que ce système d’administration à base de dérivés d’inuline offre une stratégie prometteuse pour le traitement du CCR.
Plus d’informations :
Runqi Zhu et al, Une nanoparticule à base d’inuline module le microbiote intestinal et le microenvironnement immunitaire pour améliorer le traitement du cancer colorectal, Matériaux fonctionnels avancés (2024). DOI: 10.1002/adfm.202407685