Les chercheurs ont démasqué une composante du processus de mort cellulaire qui pourrait jouer un rôle vital dans une meilleure stratégie de lutte contre les infections.
Des scientifiques de la Duke University School of Medicine et de l’UNC School of Medicine se sont associés à des chercheurs de l’Université de Virginie pour identifier la fonction derrière la caspase-7, une enzyme qui fait partie du programme d’autodestruction d’une cellule. Alors que les chercheurs savaient que l’enzyme est impliquée dans le processus, sa fonction exacte n’est pas claire.
Les résultats sont publiés le 15 juin dans la revue La nature.
Les chercheurs ont découvert que la caspase-7 déclenche une série d’événements Rube Goldberg qui permettent à la cellule de mourir de manière ordonnée, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Edward Miao, MD, Ph.D., professeur aux départements d’immunologie et de Génétique moléculaire et microbiologie à Duke et auparavant professeur associé au département de microbiologie et d’immunologie de l’UNC.
Une mort cellulaire ordonnée est essentielle pour la réponse immunitaire. Sans l’enzyme, cependant, la cellule mourante pourrait exploser violemment et causer des dommages collatéraux.
Miao a déclaré que cette recherche jette les bases pour explorer des possibilités intéressantes d’applications thérapeutiques, en particulier si la caspase-7 peut être stimulée ou bloquée.
« Il y a encore tellement de choses que nous devons comprendre sur les composants de base de nos cellules, ce qu’ils font et pourquoi », a déclaré Miao. « Si nous pouvons découvrir ce schéma directeur, il pourrait devenir une carte pour comprendre comment la maladie se déplace dans le corps, permettant aux scientifiques de concevoir un plan d’action plus précis. Avec la découverte du rôle de la caspase-7 dans la cellule, nous faisons un pas plus proche d’un schéma complet. »
Dans l’étude, les chercheurs ont découvert que la caspase-7 servait de dispositif de chronométrage dans la mort cellulaire. Il active une protéine, appelée sphingomyélinase acide ou ASM, qui déclenche un mécanisme de réparation de la membrane cellulaire, qui à son tour donne à la cellule suffisamment de temps pour mettre de l’ordre dans ses affaires avant de mourir.
Pour identifier la fonction de l’enzyme caspase-7, l’équipe a étudié différents modèles d’infection chez des souris génétiquement modifiées et des tissus intestinaux cultivés. Ils ont examiné le rôle de la caspase-7 dans deux types de mort cellulaire ordonnée : l’extrusion et l’apoptose.
Le rôle de la caspase-7 était différent dans le contexte de différents agents pathogènes – Salmonella, Listeria et un agent pathogène rare appelé Chromobacterium.
Avec Salmonella, les cellules subissent une mort cellulaire ordonnée appelée extrusion. Dans ce contexte, les chercheurs ont découvert que l’absence de caspase-7 provoquait la mort inutile de cellules saines, qui étaient les dommages collatéraux des cellules infectées voisines qui ne se détachaient pas ou ne s’extrudaient pas de leurs voisines.
Avec Chromobacterium et Listeria, les cellules mourantes subissent normalement un processus appelé apoptose ou mort cellulaire programmée. L’absence de caspase-7 a permis aux bactéries de survivre à une attaque du système immunitaire, probablement parce que leur hôte cellulaire infecté n’a pas accompli de tâche apoptotique avant d’exploser.
Si la caspase-7 peut être manipulée, Miao a déclaré qu’une application potentielle étudie la possibilité de cibler l’enzyme en tant que détonateur de la mort cellulaire pour contourner la résistance aux antibiotiques.
Les antibiotiques sont une approche standard et large pour lutter contre les infections, mais les agents pathogènes ont mis au point des stratégies pour s’adapter et résister.
« Les antibiotiques ne tiennent pas compte du fait que chaque agent pathogène a sa propre stratégie – certains d’entre eux vivent à l’extérieur des cellules, d’autres vivent à l’intérieur des cellules. Si un agent pathogène est à l’intérieur de la cellule », a-t-il déclaré, « vous pouvez stimuler la caspase-7 pour permettre à la cellule infectée de mourir de la bonne manière. Si vous connaissez la stratégie utilisée par l’agent pathogène, vous pouvez aider le système immunitaire en l’ajustant dans la bonne direction.
« D’un autre côté, si vous avez un agent pathogène voyageant à l’extérieur de la cellule et que les cellules explosent de manière inappropriée, nous pourrions peut-être stimuler la caspase-7 pour les maintenir en vie, évitant ainsi des dommages excessifs », a déclaré Miao, notant que cette approche pourrait être efficace contre le sepsis.
Miao a déclaré que cette enzyme pourrait également jouer un rôle majeur dans le déclenchement du système immunitaire pour lutter contre le cancer.
« Les cellules cancéreuses font probablement fonctionner la machine complète de Rube Goldberg et meurent de manière ordonnée », a déclaré Miao. « Quand le système immunitaire arrive et regarde autour de lui, il voit que tout semble être en ordre et puis s’en va.
« Si vous pouviez éteindre l’engin de Rube Goldberg, au lieu de le ranger proprement et proprement, la cellule tumorale serait tout simplement morte sur le sol », a déclaré Miao. « Cela pourrait provoquer une alarme et une activation du système immunitaire. Théoriquement, cela pourrait amener le système immunitaire à attaquer une tumeur qu’il ignorerait autrement. »
Kengo Nozaki et al, Caspase-7 active l’ASM pour réparer les pores de la gasdermine et de la perforine, La nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04825-8