Des scientifiques montrent comment le fentanyl et la morphine agissent sur le récepteur opioïde μ

La douleur, en particulier la douleur chronique, est un phénomène neurologique courant. Les douleurs chroniques les plus courantes sont les lombalgies, les douleurs arthritiques, les migraines et les douleurs cancéreuses, qui affectent toutes gravement la santé physique et mentale des personnes. Les opioïdes, tels que la morphine et le fentanyl, sont actuellement les analgésiques puissants les plus largement utilisés. Ils produisent des effets antalgiques en agissant sur les récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs opioïdes.

La plupart des opioïdes utilisés en clinique sont des agonistes du récepteur opioïde μ (μOR). L’utilisation de médicaments opioïdes entraîne de nombreux effets secondaires, notamment la dépendance, la dépression respiratoire et la constipation.

Les effets analgésiques des opioïdes étaient auparavant signalés comme étant médiés par la voie de signalisation de la protéine G, tandis que les effets secondaires étaient causés par la voie de signalisation de l’arrestine de μOR. Cependant, le manque de compréhension moléculaire du mécanisme de signalisation préférentiel de la protéine G de μOR a considérablement entravé la conception rationnelle et la découverte d’agonistes de μOR biaisés par la protéine G pour un traitement de la douleur potentiellement plus sûr.

Dans une étude récemment publiée dans Celluledes équipes de recherche dirigées par H. Eric Xu, Zhuang Youwen, Xie Xin et Wang Mingwei du Shanghai Institute of Materia Medica de l’Académie chinoise des sciences ont rapporté et analysé les structures de microscopie électronique cryogénique à haute résolution (cryo-EM) de l’homme μOR activé par des analgésiques opioïdes tels que le fentanyl, la morphine et l’oliceridine, révélant ainsi pour la première fois les mécanismes de reconnaissance et d’activation de μOR induits par le fentanyl et la morphine.

Les chercheurs ont d’abord obtenu les structures tridimensionnelles du μOR humain lié à des agonistes équilibrés tels que le fentanyl, la morphine et le peptidomimétique Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol (DAMGO). Ces agonistes présentaient à la fois des activités de signalisation de la protéine G et de l’arrestine. Les chercheurs ont également résolu le μOR complexé avec des agonistes biaisés par les protéines G tels que TRV130, SR17018 et PZM21.

Puis ils ont analysé les propriétés de signalisation de μOR sous l’activation de différents agonistes de signalisation par analyse fonctionnelle au niveau cellulaire et simulations de dynamique moléculaire. Les résultats ont montré que, par rapport à la morphine, le fentanyl occupait une poche de liaison supplémentaire du côté extracellulaire de μOR autour de TM2 et TM3.

De plus, la chaîne latérale du cycle aniline du fentanyl a formé des interactions hydrophobes π-π avec les résidus W295 et Y328. Les interactions plus étendues du fentanyl avec μOR contribuent à la puissance 50 à 100 fois plus élevée du fentanyl par rapport à la morphine.

Sur la base de la structure du μOR lié au fentanyl, les chercheurs ont exploré plus avant la relation structure-activité (SAR) du fentanyl et de ses dérivés avec le μOR à l’aide d’études d’amarrage moléculaire et de mutagenèse. Ils ont découvert que les puissances du fentanyl et des analogues du fentanyl étaient fortement associées à divers degrés d’interaction des ligands avec les résidus μOR tels que D149, Y150, W135 et W320.

Une analyse structurelle intensive et des simulations de dynamique moléculaire ont révélé que les agonistes biaisés par la protéine G tels que PZM21 ont tendance à se lier au côté TM2/3 de la poche de liaison au ligand μOR. En revanche, des agonistes équilibrés comme le fentanyl et le DAMGO ont montré des interactions plus étendues et équilibrées avec les domaines transmembranaires μOR, conduisant à μOR ayant une cavité intracellulaire plus compacte. Cette condition était favorable au couplage d’arrestine de μOR, expliquant ainsi les déterminants moléculaires nécessaires à l’activité d’arrestine de μOR.

Le fentanyl et ses analogues constituent la cause majeure de la « crise des opioïdes ». Cependant, la façon dont ils se lient et activent μOR est restée insaisissable. Cette étude présente pour la première fois la structure du μOR lié au fentanyl et révèle le mode de liaison spécifique du fentanyl par rapport à celui de la morphine.

Il donne un aperçu du DAS du fentanyl et de ses analogues. Il augmente également la compréhension moléculaire de l’agonisme biaisé et de la sélectivité des ligands de μOR grâce à l’utilisation combinée de plusieurs tests fonctionnels et d’une simulation de dynamique moléculaire. Cette étude approfondit la compréhension du mécanisme de régulation sous-jacent à la transduction du signal μOR et pourrait faciliter le développement d’analgésiques opioïdes de nouvelle génération avec moins d’effets secondaires.