C’est la saison des coups de soleil. Beaucoup d’entre nous ont connu la douleur et la desquamation causées par le temps passé au soleil sans protection, mais nous ne pouvons pas nous concentrer sur une partie remarquable et vitale du processus : la régénération de la peau lorsque le tissu endommagé est remplacé par du neuf.
Même sans coup de soleil, la couche externe de la peau, l’épiderme, se renouvelle constamment pour remplacer les cellules mortes ou endommagées tout au long de notre vie. Cette couche épidermique constitue une barrière essentielle pour le corps humain, réduisant la perte d’eau et luttant contre les menaces environnementales. Les scientifiques travaillent à identifier les mécanismes moléculaires contrôlant la régénération épidermique de la peau, mais beaucoup restent mal compris.
Aujourd’hui, une équipe de recherche de l’Université Northwestern a identifié un interrupteur moléculaire, grâce à une protéine appelée CDK9, qui joue un rôle précoce et essentiel dans le processus de différenciation des cellules souches cutanées. Cet interrupteur est « off » dans les cellules souches. Lorsque l’interrupteur est activé, un groupe spécifique de gènes est immédiatement activé pour déclencher des régulateurs de gènes en aval, permettant aux cellules de la peau d’acquérir progressivement une fonction de barrière. Les résultats sont pertinents pour une meilleure compréhension du cancer et de la cicatrisation des plaies, en plus de la compréhension fondamentale de la régénération cutanée.
« Les cellules souches de la peau doivent continuellement prendre des décisions, soit pour faire plus de copies d’elles-mêmes – un processus connu sous le nom d’auto-renouvellement – soit pour orienter leur destin vers la différenciation. Un équilibre délicat entre ces deux décisions est crucial pour maintenir l’intégrité de la peau et sa fonction de barrière », a déclaré Xiaomin Bao, un biologiste des cellules souches à Northwestern qui a supervisé la recherche. « Nous avons découvert l’interrupteur lié à des régions génomiques sélectionnées à l’intérieur des cellules souches, prêt à déclencher l’interrupteur du destin cellulaire pour initier le mouvement de la cellule souche vers la différenciation. »
Bao est professeur adjoint de biosciences moléculaires au Weinberg College of Arts and Sciences et professeur adjoint de dermatologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine. Son laboratoire étudie la biologie fondamentale du processus de différenciation des cellules souches cutanées.
L’étude a été publiée récemment par la revue Communication Nature.
Découverte de l’interrupteur
L’intégrité de l’épiderme cutané repose sur des sous-ensembles de cellules souches cutanées qui s’auto-renouvellent ou se différencient en continu, compensant ainsi l’usure quotidienne. Le processus de différenciation implique des changements significatifs de plus de 6 000 gènes, cessant la prolifération des cellules souches tout en activant les gènes à fonction barrière.
En intégrant la génomique, la génétique et l’inhibition pharmacologique aux modèles de peau humaine, Bao et son équipe ont identifié que le commutateur d’activité kinase de la protéine CDK9 joue un rôle clé dans la décision des cellules d’initier la différenciation et d’acquérir progressivement la fonction barrière du tissu. L’activité kinase est désactivée à l’état de cellule souche et les gènes à réponse rapide directement contrôlés par la kinase sont supprimés. Lorsque l’activité kinase est activée, les gènes à réponse rapide sont activés, ce qui induit ensuite les effecteurs en aval, un groupe de facteurs de transcription qui peuvent en outre conduire l’expression des gènes à fonction barrière.
CDK9 (kinase dépendante de la cycline 9) joue un rôle crucial dans la modulation de l’expression génique à l’étape de la « transcription », un processus de copie de régions d’ADN spécifiques en ARN, avant que l’ARN puisse servir de matrice pour synthétiser de nouvelles protéines. À l’état de cellule souche, CDK9 est maintenue à l’état « off » lorsqu’elle est liée aux protéines AFF1 et HEXIM1 sur l’ADN, en attendant des signaux cellulaires spécifiques tels que l’activation de la signalisation de la protéine kinase C. Une fois la signalisation activée, cela suffit pour faire passer CDK9 de l’état inactif à l’état actif, permettant la synthèse rapide d’ARN à partir des régions génomiques directement liées par CDK9, ont découvert les chercheurs.
Le changement est rapide. « Tous les composants sont prêts à agir au plus profond des cellules souches », a déclaré Bao. Lorsque la cellule souche reçoit des signaux externes spécifiques, la réponse à l’intérieur du noyau est très rapide, la CDK9 activée provoquant rapidement l’expression de gènes à réponse rapide tels que ATF3 en moins d’une heure. L’expression d’ATF3 induit puissamment plusieurs facteurs de transcription en aval pour recâbler le destin cellulaire vers la différenciation. Ce commutateur rapide pour l’activation des gènes repose également sur le pré-recrutement de la machinerie de synthèse d’ARN avec CDK9 pour les gènes à réponse rapide, avant que la signalisation ne soit activée.
« Nous sondons l’inconnu », a déclaré Bao. « La régulation des cellules souches est fondamentale pour maintenir l’intégrité des tissus humains. Nous avons découvert un mécanisme clé qui déclenche le basculement du destin des cellules souches cutanées vers la différenciation, un processus intégral de régénération. En savoir plus sur les mécanismes moléculaires fondamentaux peut aider à comprendre de nombreuses maladies humaines différentes.
Bao est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University.
Le titre de l’article est « Le commutateur d’activité CDK9 associé à AFF1 et HEXIM1 contrôle l’initiation de la différenciation à partir des progéniteurs épidermiques ». Bao est l’auteur correspondant. Sarah M. Lloyd, titulaire d’un doctorat IBiS. étudiant dans le laboratoire de Bao et lauréat de la bourse présidentielle Northwestern TGS, est le premier auteur de l’article.
Sarah M. Lloyd et al, le commutateur d’activité CDK9 associé à AFF1 et HEXIM1 contrôle l’initiation de la différenciation à partir des progéniteurs épidermiques, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-32098-2