Nouvelle chimie, nouvelle enzymologie. Avec une nouvelle méthode qui fusionne le meilleur de deux mondes – les activités uniques et complémentaires des enzymes et de la photochimie des petites molécules – les chercheurs de l’UC Santa Barbara ont ouvert la porte à de nouvelles réactions catalytiques. Leur méthode synergique permet de nouveaux produits et peut rationaliser les processus existants, en particulier la synthèse d’acides aminés non canoniques, qui sont importants à des fins thérapeutiques.
« Cette méthode résout ce qui, à mon avis, est l’un des problèmes les plus importants dans notre domaine : comment développer de nouvelles réactions catalytiques au sens général qui sont nouvelles à la fois pour la biologie et la chimie », a déclaré le professeur de chimie Yang Yang, auteur d’un papier qui paraît dans le journal Science. « En plus de cela, le processus est stéréosélectif, ce qui signifie qu’il peut sélectionner une « forme » préférée de l’acide aminé résultant. »
La méthode photobiocatalytique synergique consiste en deux réactions catalytiques simultanées. La réaction photochimique génère une molécule intermédiaire de courte durée qui fonctionne avec l’intermédiaire réactif du processus enzymatique, aboutissant à l’acide aminé.
Le côté biocatalyse commence par une enzyme pour activer un substrat d’acides aminés naturels abondant et former un intermédiaire enzymatique. Pendant ce temps, du côté synthétique, un photocatalyseur à petite molécule est conçu pour absorber la lumière visible afin d’utiliser l’énergie pour activer un autre substrat. Cette réaction crée une espèce radicalaire à courte durée de vie, une molécule transitoire hautement réactive qui est l’outil de choix du Yang Lab.
Le problème avec les radicaux (également connus sous le nom de « radicaux libres ») est que non seulement ils ont tendance à être de courte durée, mais ils sont également difficiles à encercler.
« Le consensus général est que si vous formez un radical dans la solution ou en dehors de la poche de protéines, il y aurait tellement de choses qui pourraient lui arriver avant qu’il ne puisse faire quelque chose de productif, comme subir des réactions secondaires ou être détruit », a déclaré Yang. a dit.
Mais l’as du laboratoire dans le trou est la molécule intermédiaire générée par la réaction enzymatique, qui peut capturer le radical en roue libre.
« Alors maintenant, l’étape la plus importante et la plus intéressante est qu’une fois que nous avons formé cette espèce de radicaux libres transitoires et de courte durée, elle peut se déplacer vers le site actif de l’enzyme et réagir avec la molécule intermédiaire covalente activée enzymatiquement », a déclaré Yang. Nous avons essentiellement conçu un système où le radical peut réagir efficacement avec l’intermédiaire formé par voie enzymatique et effectuer une chimie stéréosélective. »
C’est cette efficacité que le Yang Lab recherche dans sa tentative de créer une plate-forme pour la synthèse stéréosélective d’acides aminés non canoniques (« non canonique » signifie simplement que ces blocs de construction protéiques ne se trouvent pas dans les gènes des organismes). D’une part, le processus est sélectif pour différentes «formes» ou arrangements d’atomes les uns par rapport aux autres dans les molécules résultantes – un facteur important dans le monde de la stéréochimie (également connue sous le nom de chimie 3D). Deuxièmement, la méthode conventionnelle de synthèse d’acides aminés non canoniques est un processus complexe en plusieurs étapes.
« Notre processus raccourcit la synthèse d’acides aminés non canonique de trois à cinq étapes. Pour les acides aminés avec plusieurs centres stéréogéniques, il n’y a pratiquement aucun moyen chimique pour préparer ces composés avec stéréocontrôle. » dit Yang. Pour les fabricants de thérapies peptidiques, cela pourrait changer la donne. Yang a reçu des demandes des industries pharmaceutiques et biotechnologiques sur l’application potentielle de ces technologies pour la synthèse d’acides aminés.
Et ça ne s’arrête pas là. Cette méthode pourrait ouvrir de nouvelles portes dans la catalyse bio et synthétique, permettant aux chercheurs de travailler avec des radicaux délicats, d’accéder à des composés et des molécules auparavant inaccessibles et de découvrir des réactions jusque-là inconnues.
Plus d’information:
Lei Cheng et al, Synthèse stéréosélective d’acides aminés par biocatalyse radicalaire synergique photoredox-pyridoxal, Science (2023). DOI : 10.1126/science.adg2420