Recherche à l’Institut de biologie moléculaire et de biotechnologie (IMBB) de la Fondation pour la recherche et la technologie-Hellas (FORTH), publiée aujourd’hui dans la revue Vieillissement naturel, révèle un mécanisme fondamental de contrôle de la qualité qui opère dans les cellules pour sauvegarder l’intégrité et la fonction du noyau. En maintenant l’homéostasie nucléaire, ce mécanisme moléculaire contribue de manière critique à favoriser la longévité et la fertilité.
Les chercheurs de l’IMBB, le Dr Margarita-Elena Papandreou et le Dr Georgios Konstantinidis, dirigés par le Dr Nektarios Tavernarakis (professeur à la faculté de médecine de l’Université de Crète et président du conseil d’administration du FORTH), ont découvert que le recyclage des composants nucléaires et nucléolaires via l’autophagie retarde le vieillissement des cellules somatiques et maintient l’immortalité des cellules germinales nécessaires à la reproduction.
Le noyau est l’organite central de toutes les cellules eucaryotes qui contient le matériel génétique (ADN) qui détermine l’identité et la fonction cellulaires. Au cours du vieillissement et dans les cellules cancéreuses, l’ultrastructure du noyau est considérablement altérée. De plus, la détérioration progressive et prononcée de l’architecture nucléaire est une caractéristique commune et conservée de la progeria et de nombreux autres troubles associés au vieillissement.
De plus, les syndromes progéroïdes (par exemple, les syndromes de Hutchinson-Gilford, Werner, Bloom et Cockayne, entre autres) et le vieillissement lui-même s’accompagnent d’un élargissement prononcé du nucléole – la plus grande structure bien définie du noyau – servant de site de génération des composants du ribosome, qui est la machine de synthèse protéique de la cellule. Notamment, la petite taille nucléolaire a été associée à la longévité et aux interventions prolongeant la vie. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui provoquent ces changements sont restés obscurs. Il est également difficile de savoir si ces altérations sont simplement un corollaire du processus de vieillissement et des pathologies liées à l’âge, ou ont un rôle causal dans la progeria et le déclin sénescent.
La préservation de l’ultrastructure nucléaire et le recyclage du matériel nucléaire sont essentiels pour l’homéostasie cellulaire et de l’organisme. Le maintien de l’architecture et de la fonction nucléaires nécessite le recyclage continu et strictement réglementé des constituants nucléaires défectueux ou endommagés. Le ciblage et la dégradation des composants nucléaires endommagés sont effectués par la nucléophagie, un type sélectif d’autophagie, qui sert de mécanisme de contrôle de la qualité nucléaire. En effet, la nucléophagie aberrante a été impliquée dans un large éventail de pathologies, notamment les dommages à l’ADN, le cancer et la neurodégénérescence.
Néanmoins, l’implication des mécanismes autophagiques dans le maintien de la structure et de la fonction nucléaires au cours du vieillissement est inconnue. Une question connexe non résolue concerne les voies de signalisation et les interventions, telles que la signalisation insuline/IGF1 et la restriction alimentaire, qui sont des modulateurs bien caractérisés de la durée de vie, dans des organismes allant des nématodes aux primates. On ne sait pas si, et comment, ces voies s’interfacent avec les processus moléculaires qui façonnent le noyau et déterminent la taille et la fonction nucléolaire au cours du vieillissement.
À l’aide de deux organismes expérimentaux, le nématode Caenorhabditis elegans et la souris, les chercheurs de l’IMBB ont entrepris de répondre à ces questions clés. Dans l’étude publiée le 23 décembre, ils rapportent que l’enveloppe nucléaire géante, protéine d’ancrage, Nesprin-2 et son orthologue Caenorhabditis elegans ANC-1 sont des régulateurs essentiels de la nucléophagie.
Nesprin-2/ANC-1 fonctionne pour maintenir une petite taille nucléolaire, qui est un dénominateur commun de divers régimes d’extension de la durée de vie. De plus, Nesprin-2/ANC-1 prévient les anomalies de forme nucléaire et l’accumulation de Lamin, le principal composant structurel de la lame nucléaire. De plus, la clairance des cellules germinales aberrantes de C. elegans lors de leur différenciation, dans le système reproducteur de l’animal, la gonade, nécessite une nucléophagie médiée par ANC-1. Remarquablement, la perturbation de cette voie de clairance provoque des structures semblables à des tumeurs dans la lignée germinale de C. elegans et une stérilité progressive sur plusieurs générations, un phénomène de mortalité germinale.
De même, l’inactivation génétique de Nesprin 2 chez les souris femelles provoque des carcinomes ovariens, ce qui indique que les voies moléculaires pertinentes sont conservées au cours de l’évolution, à travers des phylums distants. En effet, des polymorphismes chez l’homologue humain de la nesprine, Syne2, ont été liés à l’infertilité ovarienne chez la femme. Ces résultats établissent que l’autophagie sélective du matériel nucléaire est un déterminant important du vieillissement somatique et de l’immortalité germinale, dans des conditions de stress, et pourrait être mise à profit pour traiter l’infertilité chez l’homme.
« Nous avons toujours été intrigués par la dichotomie entre deux phénomènes fondamentaux diamétralement opposés en biologie : la mortalité du soma et l’immortalité germinale. pour nous embarquer dans un voyage de recherche, pour aborder ces questions », a déclaré le professeur Nektarios Tavernarakis.
« Nous avons décidé de nous concentrer sur la morphologie nucléaire des cellules somatiques, qui se détériore au cours du vieillissement. En revanche, l’architecture globale du noyau est conservée dans la lignée germinale. Notre hypothèse était qu’un mécanisme homéostatique maintient effectivement la structure des noyaux des cellules germinales, alors qu’il échoue au cours du vieillissement, dans le soma. Nous avons été surpris de constater que le recyclage autophagique de la matière nucléaire est un facteur important, qui préserve l’architecture nucléaire et limite la taille nucléolaire. Fait intéressant, la nucléophagie s’interface avec les voies nodales de transduction du signal pro-longévité, mettant en évidence le complexe diaphonie des mécanismes moléculaires qui influencent le vieillissement »,
La nouvelle étude révèle que la nucléophagie est un mécanisme moléculaire par lequel divers signaux physiologiques sont intégrés pour influer sur l’architecture nucléaire et l’homéostasie. En outre, il identifie la nucléophagie comme un effecteur en aval de la faible signalisation insuline/IGF1 et de la restriction alimentaire sur le vieillissement somatique. Les membres de la famille Nesprin servent de régulateurs clés de la nucléophagie. L’altération du recyclage des matières nucléaires via la nucléophagie diminue la résistance au stress, sape la longévité des animaux et déclenche une mortalité germinale progressive.
Par conséquent, la nucléophagie est un mécanisme essentiel de longévité du soma et d’immortalité germinale qui favorise la jeunesse et retarde le vieillissement dans des conditions de stress, en préservant l’architecture nucléaire et en empêchant l’expansion nucléolaire. La conservation évolutive étroite et l’expression omniprésente des facteurs de régulation impliqués indiquent que des voies similaires peuvent régir le vieillissement chez l’homme.
Plus d’information:
Margarita-Elena Papandreou et al, La nucléophagie retarde le vieillissement et préserve l’immortalité germinale, Vieillissement naturel (2022). DOI : 10.1038/s43587-022-00327-4