Une équipe de l’Université du Minnesota Twin Cities a, pour la première fois, développé un nouvel outil pour prédire et personnaliser le taux d’un type spécifique d’édition d’ADN appelé « recombinaison spécifique au site ». La recherche ouvre la voie à des thérapies génétiques et cellulaires plus personnalisées et efficaces pour des maladies telles que le diabète et le cancer.
L’étude est publiée dans Communication Nature.
Le processus de recombinaison site-spécifique implique l’utilisation d’enzymes qui reconnaissent et modifient des séquences spécifiques d’ADN dans les cellules vivantes. Il a des applications importantes pour le traitement d’une myriade de maladies à l’aide de thérapies cellulaires.
L’immunothérapie, par exemple, consiste à extraire des cellules immunitaires d’un patient et à les modifier génétiquement pour lutter contre une maladie comme le cancer. Dans ces applications, il est important de contrôler avec précision le moment de l’expression des gènes afin de maximiser les effets du traitement tout en minimisant les effets indésirables dans le corps.
Les ingénieurs de l’Université du Minnesota ont développé une méthode qui combine des expériences à haut débit avec un modèle d’apprentissage automatique pour rendre le processus de recombinaison spécifique au site plus efficace et prévisible. Le modèle permet aux chercheurs de programmer la vitesse à laquelle l’ADN est édité. Cela signifie qu’ils peuvent contrôler la vitesse à laquelle une cellule thérapeutique réagit à son environnement, contrôlant ainsi la rapidité ou la lenteur avec laquelle elle produit un médicament ou une protéine thérapeutique.
« À notre connaissance, il s’agit du premier exemple d’utilisation d’un modèle pour prédire comment la modification d’une séquence d’ADN peut contrôler le taux de recombinaison spécifique au site », a déclaré Casim Sarkar, auteur principal de l’article et professeur agrégé à l’Université du Minnesota. Département de génie biomédical des villes jumelles. « En appliquant des principes d’ingénierie à ce problème, nous pouvons composer la vitesse à laquelle l’édition de l’ADN se produit et utiliser cette forme de contrôle pour adapter les réponses cellulaires thérapeutiques. Notre étude a également identifié de nouvelles séquences d’ADN qui sont beaucoup plus efficacement recombinées que celles trouvées dans la nature. , ce qui peut accélérer les temps de réponse cellulaire. »
Sarkar et son équipe ont d’abord développé une méthode expérimentale pour calculer le taux de recombinaison spécifique au site, puis ont utilisé ces informations pour former un algorithme d’apprentissage automatique. En fin de compte, cela permet aux chercheurs de saisir simplement une séquence d’ADN, et le modèle prédit la vitesse à laquelle cette séquence d’ADN sera recombinée.
Ils ont également découvert qu’ils pouvaient utiliser la modélisation pour prédire et contrôler la production simultanée de plusieurs protéines dans une cellule. Cela pourrait être utilisé pour programmer des cellules souches afin de produire de nouveaux tissus ou organes pour des applications de médecine régénérative ou pour doter des cellules thérapeutiques de la capacité de produire plusieurs médicaments dans des proportions prédéfinies.
« Différents patients peuvent nécessiter des doses différentes ou une réponse cellulaire plus rapide ou plus lente – tout le monde n’est pas le même », a expliqué Sarkar. « En construisant des circuits génétiques à l’intérieur des cellules qui utilisent plusieurs séquences d’ADN avec des taux de recombinaison différents et définis, nous pouvons maintenant réaliser des choses qui étaient difficiles à faire auparavant, comme les ratios de programme de production de protéines dans les cellules thérapeutiques. Notre approche rationnelle permet un traitement personnalisé pour le patient. . »
Casim Sarkar et al, Ingénierie guidée par modèle de séquences d’ADN avec des taux de recombinaison spécifiques au site prévisibles, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-31538-3