Des chercheurs de l’Université métropolitaine de Tokyo ont identifié des facteurs clés dans le mécanisme à l’origine de la réparation de l’ADN dans notre corps. Pour la première fois, ils ont montré que la partie « relecture » de l’enzyme de réplication de l’ADN polymérase epsilon assurait l’arrêt sûr de la réplication au niveau des parties endommagées du brin d’ADN, sauvant ainsi l’ADN de graves dommages. Ces nouvelles connaissances donnent aux scientifiques les moyens de rendre les médicaments anticancéreux plus efficaces et pourraient fournir de nouvelles méthodes de diagnostic.
Notre ADN est attaqué. Chaque jour, environ 55 000 cassures simple brin (SSB) apparaissent dans les brins constituant les hélices d’ADN des cellules individuelles. Lorsque les polymérases, molécules qui répliquent les brins d’ADN, tentent de créer de nouvelles hélices à partir de brins cassés, elles peuvent briser l’hélice, créant ce que l’on appelle une cassure double brin à une extrémité (seDSB).
Heureusement, les cellules ont leurs propres moyens de gérer les dommages aux brins. L’une est la réparation dirigée par homologie (HDR), où les cassures double brin sont corrigées. Une autre solution est le « fork inversion », où le processus de réplication est inversé, empêchant ainsi les coupures simple brin de se transformer en DSB.
Le mécanisme exact derrière l’inversion de la fourche reste inconnu. Comprendre comment prévenir les dommages à l’ADN est primordial non seulement pour prévenir les cancers, mais également pour garantir l’efficacité des médicaments anticancéreux qui reposent sur les dommages à l’ADN. Prenez la camptothécine (CPT), un médicament anticancéreux qui introduit de nombreuses cassures simple brin ; Puisque les cellules cancéreuses ont tendance à se répliquer plus rapidement, elles créent beaucoup de seDSB et meurent, laissant les cellules normales moins endommagées.
Aujourd’hui, une équipe internationale dirigée par le professeur Kouji Hirata de l’Université métropolitaine de Tokyo a jeté un nouvel éclairage sur le fonctionnement de l’inversion des fourches. Ils se sont concentrés sur la polymérase epsilon, une enzyme responsable de la fabrication d’un nouvel ADN à partir d’une partie de l’ADN décompressée. Ils ont découvert que l’exonucléase, la partie « relecture » de la polymérase qui garantit l’exactitude de la copie, jouait un rôle clé, un nouvel et rare aperçu du mécanisme moléculaire largement inconnu derrière l’inversion des fourches.
Le papier est publié dans la revue Recherche sur les acides nucléiques.
Premièrement, l’équipe a découvert que les cellules déficientes en exonucléase présentaient une forte susceptibilité à l’exposition au CPT. La suppression d’un facteur connu sous le nom de PARP, le seul autre acteur connu pour affecter l’inversion de la fourche, a également entraîné une augmentation de la mort cellulaire. Cependant, lorsque les deux ont été supprimés, il n’y a eu aucune augmentation supplémentaire de la mort cellulaire au-delà de ce qui a été observé avec PARP. Cela suggère que PARP et l’exonucléase polymérase epsilon travaillent ensemble pour déclencher l’inversion des fourches.
De plus, l’équipe a étudié les cellules dont le gène codant pour BRCA1 (la protéine de susceptibilité au cancer du sein) était perturbé ; un déficit supplémentaire de l’exonucléase a entraîné une sensibilité considérablement accrue au CPT, bien plus que ce que l’on pouvait attendre de l’un ou l’autre défaut. Puisque le déficit en BRCA1 est lié à un risque élevé de cancer du sein, l’exonucléase pourrait être ciblée pour rendre les traitements médicamenteux plus efficaces.
Les chercheurs ont montré que les médicaments ciblant l’exonucléase polymérase epsilon peuvent amplifier l’effet des médicaments anticancéreux. De manière tout aussi importante, des défauts de l’exonucléase ont déjà été observés dans un large éventail de cancers, notamment le cancer de l’intestin ; il est donc probable que ces cellules aient une capacité d’inversion des fourches altérée, une cible prometteuse pour les futurs diagnostics ainsi que pour les traitements.
Plus d’information:
Tasnim Ahmad et al, L’exonucléase de relecture de l’ADN polymérase epsilon du brin principal empêche l’effondrement de la fourche de réplication au niveau des brins de matrice brisés, Recherche sur les acides nucléiques (2023). DOI : 10.1093/nar/gkad999