Des « ciseaux moléculaires programmables » pourraient aider à lutter contre l’infection au COVID-19

Les scientifiques de Cambridge ont utilisé la biologie synthétique pour créer des enzymes artificielles programmées pour cibler le code génétique du SRAS-CoV-2 et détruire le virus, une approche qui pourrait être utilisée pour développer une nouvelle génération de médicaments antiviraux.

Les enzymes sont des catalyseurs biologiques naturels qui permettent aux transformations chimiques nécessaires au fonctionnement de notre corps, de la traduction du code génétique en protéines à la digestion des aliments. Bien que la plupart des enzymes soient des protéines, certaines de ces réactions cruciales sont catalysées par l’ARN, un cousin chimique de l’ADN, qui peut se transformer en enzymes appelées ribozymes. Certaines classes de ribozyme sont capables de cibler des séquences spécifiques dans d’autres molécules d’ARN et de les couper avec précision.

En 2014, le Dr Alex Taylor et ses collègues ont découvert que le matériel génétique artificiel connu sous le nom de XNA – en d’autres termes, des alternatives chimiques synthétiques à l’ARN et à l’ADN introuvables dans la nature – pourrait être utilisé pour créer les premières enzymes entièrement artificielles au monde, que Taylor a nommées XNAzymes.

Au début, les XNAzymes étaient inefficaces, nécessitant des conditions de laboratoire irréalistes pour fonctionner. Plus tôt cette année, cependant, son laboratoire a rapporté une nouvelle génération de XNAzymes, conçu pour être beaucoup plus stable et efficace dans des conditions à l’intérieur des cellules. Ces enzymes artificielles peuvent couper de longues molécules d’ARN complexes et sont si précises que si la séquence cible ne diffère que d’un seul nucléotide (l’unité structurelle de base de l’ARN), elles reconnaîtront qu’il ne faut pas la couper. Cela signifie qu’ils peuvent être programmés pour attaquer les ARN mutés impliqués dans le cancer ou d’autres maladies, laissant les molécules d’ARN normales bien seules.

Maintenant, dans une recherche publiée aujourd’hui dans Communication NatureTaylor et son équipe du Cambridge Institute of Therapeutic Immunology & Infectious Disease (CITIID), Université de Cambridge, rapportent comment ils ont utilisé cette technologie pour «tuer» avec succès le virus SARS-CoV-2 vivant.

Taylor, un Sir Henry Dale Fellow et chercheur affilié au St John’s College de Cambridge, a déclaré : « En termes simples, les XNAzymes sont des ciseaux moléculaires qui reconnaissent une séquence particulière dans l’ARN, puis la hachent. Dès que les scientifiques ont publié la séquence d’ARN de SARS-CoV-2, nous avons commencé à scanner à travers la recherche de séquences pour que nos XNAzymes attaquent. »

Alors que ces enzymes artificielles peuvent être programmées pour reconnaître des séquences d’ARN spécifiques, le noyau catalytique de la XNAzyme – la machinerie qui fait fonctionner les « ciseaux » – ne change pas. Cela signifie que la création de nouvelles XNAzymes peut être réalisée en beaucoup moins de temps qu’il n’en faut normalement pour développer des médicaments antiviraux.

Comme Taylor l’a expliqué : « C’est comme avoir une paire de ciseaux où la conception globale reste la même, mais vous pouvez changer les lames ou les poignées en fonction du matériau que vous voulez couper. La puissance de cette approche est que, même en travaillant seul dans le laboratoire au début de la pandémie, j’ai pu générer et cribler une poignée de ces XNAzymes en quelques jours.

Taylor s’est ensuite associé au Dr Nicholas Matheson pour montrer que ses XNAzymes étaient actifs contre le virus SRAS-CoV-2 vivant, en tirant parti du laboratoire de niveau 3 de confinement de pointe de CITIID, le plus grand établissement universitaire pour l’étude des risques biologiques à haut risque. agents comme le SRAS-CoV-2 dans le pays.

« C’est vraiment encourageant que pour la première fois – et cela a été un grand objectif du domaine – nous les ayons en fait fonctionnant comme des enzymes à l’intérieur des cellules et inhibant la réplication du virus vivant », a déclaré le Dr Pehuén Pereyra Gerber, qui a réalisé les expériences. sur le SRAS-CoV-2 dans le laboratoire de Matheson.

« Ce que nous avons montré est une preuve de principe, et c’est encore tôt », a ajouté Matheson, « Il convient de rappeler, cependant, que les vaccins Pfizer et Moderna COVID-19 incroyablement réussis sont eux-mêmes basés sur des molécules d’ARN synthétiques – c’est donc un un domaine vraiment passionnant et en plein développement, avec un potentiel énorme. »

Taylor a vérifié les séquences virales cibles par rapport aux bases de données d’ARN humains pour s’assurer qu’elles n’étaient pas présentes dans notre propre ARN. Étant donné que les XNAzymes sont hautement spécifiques, cela devrait en théorie prévenir certains des effets secondaires «hors cible» que des thérapies moléculaires similaires et moins précises peuvent provoquer, comme la toxicité hépatique.

Le SRAS-CoV-2 a la capacité d’évoluer et de modifier son code génétique, conduisant à de nouvelles variantes contre lesquelles les vaccins sont moins efficaces. Pour contourner ce problème, Taylor a non seulement ciblé des régions de l’ARN viral qui mutent moins fréquemment, mais il a également conçu trois des XNAzymes pour qu’elles s’auto-assemblent en une « nanostructure » qui coupe différentes parties du génome du virus.

« Nous ciblons plusieurs séquences, donc pour que le virus échappe à la thérapie, il devrait muter sur plusieurs sites à la fois », a-t-il déclaré. « En principe, vous pourriez combiner beaucoup de ces XNAzymes ensemble dans un cocktail. Mais même si une nouvelle variante capable de contourner cela apparaît, parce que nous avons déjà le noyau catalytique, nous pouvons rapidement fabriquer de nouvelles enzymes pour garder une longueur d’avance. ce. »

Les XNAzymes pourraient potentiellement être administrés en tant que médicaments pour protéger les personnes exposées au COVID-19, pour empêcher le virus de s’installer ou pour traiter les patients infectés, aidant à débarrasser le corps du virus. Ce type d’approche pourrait être particulièrement important pour les patients qui, en raison d’un système immunitaire affaibli, lutter pour éliminer le virus par eux-même.

La prochaine étape pour Taylor et son équipe est de fabriquer des XNAzymes encore plus spécifiques et robustes – « à l’épreuve des balles », dit-il – leur permettant de rester plus longtemps dans le corps et de fonctionner comme des catalyseurs encore plus efficaces, à des doses plus faibles.