L’hormone thyroïdienne (TH) joue un rôle multifonctionnel dans le métabolisme et le développement des vertébrés. La synthèse et la sécrétion de TH sont déterminées par l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (HPT). L’hormone tripeptidique de libération de la thyrotropine (TRH, pGlu-His-Pro-NH2) est l’hormone initiale de l’HPT, synthétisée dans l’hypothalamus et agit sur le récepteur de la TRH (TRHR). Lors de la stimulation par la TRH, la TRHR déclenche la production d’hormone stimulant la thyroïde (TSH, thyrotropine), qui induit ensuite la synthèse de TH.
Le TRHR est principalement exprimé dans les cellules sécrétant de la TSH situées au niveau de l’hypophyse et appartient à la classe A de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), qui est apparentée de loin aux autres membres de la famille de classe A. Le TRHR activé couple Gαq et active la voie phosphatidylinositol (IP3)-calcium-protéine kinase C (PKC). La taltireline, un analogue synthétique de la TRH, a été approuvée pour le traitement de la dégénérescence spinocérébelleuse (SCD) au Japon. Cependant, les recherches sur les autres dérivés de la TRH ont été arrêtées. L’une des raisons importantes est le manque d’informations structurelles, en particulier sur la manière dont la TRHR est reconnue et activée par la TRH.
Dans une étude publiée dans Recherche cellulaireune équipe dirigée par H. Eric Xu (Xu Huaqing) et Xu Youwei du Shanghai Institute of Materia Medica de l’Académie chinoise des sciences a révélé le mécanisme de liaison et d’activation du ligand du TRHR humain d’un point de vue structurel.
Les chercheurs ont rapporté la structure cryo-EM du TRHR humain lié à la protéine TRH et G à une résolution de 3,0 angström. Au sein de la structure complexe, le tripeptide TRH adopte une conformation en « Y » avec sa fraction prolinamide pointant vers le noyau hélicoïdal, qui est enfoui dans la poche de liaison orthostérique composée de TM2, TM3, TM5–7 et ECL1–3. La poche TRHR est amphipathique, avec un côté enrichi en résidus chargés positivement et l’autre côté enrichi en résidus hydrophobes.
En outre, les chercheurs ont analysé le mécanisme d’activation du TRHR lié à la TRH. Ils ont constaté que l’extrémité cytoplasmique TM6 de TM6 du TRHR actif entreprend un déplacement vers l’extérieur prononcé distinct, ainsi qu’un déplacement latéral de TM5 et un mouvement légèrement vers l’intérieur de TM7. Les changements conformationnels pourraient expliquer comment la TRH déclenche la signalisation Gαq en aval. Pendant ce temps, des études de mutagenèse dirigée ont été utilisées pour vérifier les résidus de liaison ou d’activation de la TRH.
La structure du complexe TRH-TRHR-Gq, combinée à la découverte d’une analyse fonctionnelle, a fourni une base pour comprendre la pathogenèse causée par des mutations associées à la maladie. De nombreuses mutations pathogènes sont situées dans la poche de liaison à la TRH ou à l’interface de liaison aux protéines G. Ces résultats ont révélé un mécanisme détaillé dans l’activation de TRHR par TRH et ont d’abord fourni un modèle de départ pour étudier les interactions entre TRH et son récepteur TRHR et pour la conception de médicaments basés sur la structure sur TRHR.
Youwei Xu et al, Aperçus structurels de la liaison du ligand et de l’activation du récepteur de l’hormone de libération de la thyrotropine humaine, Recherche cellulaire (2022). DOI : 10.1038/s41422-022-00641-x