Comme le dit le proverbe, il faut tout un village pour élever un enfant. Il peut aussi falloir un village pour faire des progrès en science et en médecine.
Dans ce cas, des laboratoires de non pas un, ni deux, mais trois départements de l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School, ainsi qu’un collègue en France, se sont réunis pour comprendre la structure d’un récepteur délicat impliqué dans le cœur, les poumons, le foie, et la fonction rénale ainsi que la grossesse.
Démêler cette structure, décrite le 20 avril dans Nature Chimie Biologie, fournit une base pour le développement de médicaments qui agissent sur le récepteur dans le but de traiter les maladies cardiaques et les conditions marquées par l’accumulation de tissu cicatriciel, ou fibrose. Ceux-ci incluent la fibrose pulmonaire idiopathique, une maladie chronique des poumons ; stéatose hépatique non alcoolique; et la sclérodermie, qui affecte la peau, les articulations et les organes internes.
Les travaux pourraient également susciter l’intérêt d’autres scientifiques qui étudient la biologie fondamentale car le récepteur a une structure inhabituelle qui se démarque des autres membres de sa famille, les récepteurs couplés aux protéines G.
« C’était un récepteur très difficile à caractériser », a déclaré l’auteur principal Andrew Kruse, professeur HMS de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire. « La collaboration de plusieurs laboratoires était essentielle, et le projet met en évidence la valeur de la combinaison de méthodes expérimentales et informatiques. »
« Vous avez de nombreuses opportunités à HMS de travailler avec des scientifiques talentueux qui utilisent des techniques différentes des vôtres », a convenu Sarah Erlandson, qui a dirigé les travaux en tant qu’étudiante diplômée du laboratoire Kruse. « Cela nous a permis de former une image plus complète du récepteur et de l’étudier de plus de façons que nous ne le pourrions par nous-mêmes. »
Une possibilité de détente
Le nom du récepteur est une bouchée : relaxin/insulin-like family peptide receptor 1, ou RXFP1. Il porte ce nom parce que lui et ses trois frères et sœurs récepteurs se lient à des hormones appelées relaxines.
Les relaxines sont surtout connues pour initier une constellation de changements dans le corps pendant la grossesse, y compris la relaxation des ligaments du bassin en vue de l’accouchement. Il stimule également le mouvement des spermatozoïdes. Mais les scientifiques ont également appris à apprécier les nombreux rôles non reproductifs de l’hormone, notamment la dilatation des vaisseaux sanguins pour augmenter le flux sanguin, la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, la décomposition du collagène et la réduction de l’inflammation et de la fibrose.
Les relaxines font tout cela lorsqu’elles sont libérées de tissus tels que le cœur, la prostate et le placenta et se lient aux récepteurs des membranes des cellules de certains organes. Les récepteurs envoient alors des signaux qui incitent les cellules à agir.
La plupart des relaxines restent locales, mais un type, la relaxine-2, se déplace dans tout le corps via le sang. C’est la relaxine qui se lie à RXFP1.
L’implication de la relaxine-2 dans tant de processus corporels a tourné les regards des scientifiques vers le traitement des maladies en imitant des niveaux plus ou moins élevés de l’hormone. Pour ce faire, il faut concevoir des médicaments qui se lient à RXFP1, ce qui est difficile à faire sans connaître sa structure.
« Il n’y a pas de médicaments disponibles qui ciblent ce récepteur », a déclaré Erlandson, qui travaille maintenant comme chercheur scientifique chez Takeda Pharmaceuticals. « Les gens s’y intéressent en tant qu’option de traitement des maladies cardiovasculaires et fibrotiques, mais lorsque vous ne comprenez pas la structure détaillée, cela limite votre capacité à la cibler. »
Alors, les équipes se sont mises au travail.
Il faut être deux pour danser, quatre pour résoudre une structure réceptrice
Le laboratoire Kruse a fait le premier pas en utilisant la cryo-microscopie électronique pour révéler à quoi ressemble RXFP1 au niveau quasi-atomique lorsqu’il est lié à la relaxine-2.
Mais il restait un point flou où une partie flexible du récepteur changeait de position d’un instantané à l’autre. Cette partie insaisissable était la plus importante – la partie qui se lie à la relaxine.
Les membres du laboratoire de Steven Gygi, professeur de biologie cellulaire au HMS, ont abordé le problème en utilisant la spectrométrie de masse, une méthode différente pour déterminer les informations structurelles qui mesurent les poids atomiques. La combinaison des résultats expérimentaux de cryo-EM avec les données de spectrométrie de masse a permis à Erlandson de compléter les détails structurels manquants.
Maintenant, les chercheurs pouvaient voir le récepteur dans son état actif, ou « activé », lié à la relaxine-2. La structure suggérait que le récepteur pouvait s’allumer. Si c’était vrai, qu’est-ce qui l’empêchait d’être allumé tout le temps, d’envoyer des signaux d’activation cellulaire, que la relaxine soit présente ou non ?
La perspicacité est venue de Debora Marks, professeur agrégé HMS de biologie des systèmes, et de Xiaojing Cong à l’Institut de génomique fonctionnelle (IGF) en France. Ils ont utilisé des techniques informatiques, dont une appelée analyse de couplage évolutif, qui examine les séquences de protéines qui changent ensemble au fil du temps, pour prédire comment différentes parties du récepteur pourraient se déplacer entre ses états actif et inactif.
Enfin, l’histoire s’est révélée.
Lorsque RXFP1 est seul, sans relaxation en vue, il est éteint. Lorsque la relaxine-2 s’y lie, plusieurs parties du récepteur changent de forme et communiquent entre elles pour actionner l’interrupteur « marche ».
La collaboration a permis à l’équipe de répondre à des questions ouvertes sur la façon dont les multiples pièces du RXFP1 se déplacent et fonctionnent ensemble pour permettre au récepteur de faire son travail. La façon dont il se lie à la relaxine-2 n’a pas été observée chez bon nombre de ses récepteurs apparentés.
Avec la structure active de RXFP1 en main, les chercheurs disposent désormais d’un verrou pour concevoir des clés thérapeutiques.
« C’était vraiment excitant d’arriver au point du projet où nous avons vu la structure et fait ces découvertes », a déclaré Erlandson. « Il reste encore du travail à faire, mais cela apporte une grande contribution qui profite aux scientifiques et pourrait finalement aider les patients. »
Les autres auteurs sont Shaun Rawson, James Osei-Owusu, Kelly P. Brock, Xinyue Liu, Joao A. Paulo et Julian Mintseris, du HMS.
Plus d’information:
Sarah C. Erlandson et al, Le récepteur de la relaxine RXFP1 signale par un mécanisme d’autoinhibition, Nature Chimie Biologie (2023). DOI : 10.1038/s41589-023-01321-6