La douleur touche au moins 1,5 milliard de personnes dans le monde, et malgré la disponibilité de divers analgésiques, toutes les formes de douleur ne sont pas traitables. De plus, les analgésiques peuvent avoir des effets secondaires tels que la dépendance et la tolérance, en particulier dans le cas de la morphine et d’autres opioïdes.
À la recherche de nouveaux analgésiques, des chercheurs du Laboratoire spécial de la douleur et de la signalisation (LEDS) de l’Institut Butantan à São Paulo, au Brésil, ont étudié TRPV1, un récepteur neuronal sensoriel qui capte les stimuli nocifs, notamment la chaleur et la sensation de brûlure transmise par les piments, et ont découvert un mutation potentielle d’insensibilité à la douleur dans le gène qui code pour cette protéine. Ils rapportent leurs découvertes dans un article publié dans le Journal d’investigation clinique.
L’étude a été menée en partenariat avec l’Université de Stanford et l’Université Emory aux États-Unis, et l’hôpital universitaire de Münster en Allemagne. Les chercheurs ont analysé un certain nombre de mutations chez l’homme et ont également bénéficié des connaissances existantes sur les oiseaux qui, contrairement aux mammifères, possèdent un récepteur TRPV1 naturellement résistant aux insultes nocives et même à la nourriture poivrée, mais qui peuvent toujours percevoir la douleur.
« Il y a plus de 1 000 mutations TRPV1 chez l’homme, et il n’y a rien de nouveau à essayer d’éteindre le récepteur afin de soulager la douleur, mais ces tentatives n’ont pas été couronnées de succès jusqu’à présent », a déclaré Vanessa Olzon Zambelli, chercheuse à LEDS et co-premier auteur de l’article.
« Premièrement, de nombreux médicaments résultant de ce processus interfèrent avec la régulation de la température corporelle. Deuxièmement, TRPV1 est un canal important pour signaler la chaleur, et modifier complètement son activité annule la douleur physiologique, interférant avec la sensation de chaleur brûlante, qui a une fonction protectrice. »
Les chercheurs ont commencé par explorer une base de données génomiques pour comparer les séquences génétiques du TRPV1 aviaire et humain. À l’aide d’une approche informatique, ils ont identifié cinq mutations aviaires qu’ils pensaient être liées à la résistance à la douleur.
La microscopie électronique cryogénique (qui ne nécessite pas de grandes tailles d’échantillons ou de cristallisation et est donc adaptée à la visualisation de structures à une résolution quasi atomique) a montré que les cinq mutations aviaires étaient localisées dans K710, un résidu d’acide aminé censé contrôler le déclenchement (ouverture et fermeture) du canal TRPV1.
Les mutations peuvent également être présentes chez l’homme, mais elles sont très rares, alors les chercheurs ont décidé de découvrir ce qui se passerait s’ils étaient « transplantés » dans des mammifères. Lorsqu’ils ont testé ces variants dans des cellules génétiquement modifiées, ils ont découvert que la fonction du canal était effectivement altérée. Ensuite, ils ont utilisé la technique d’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour créer des souris avec la mutation K710N, qu’ils avaient précédemment trouvée pour réduire la réaction du récepteur à la capsaïcine dans les cellules. La capsaïcine est le principe actif du poivre.
Les chercheurs n’ont pas observé de comportement nociceptif (suggérant un évitement de la douleur) chez les souris porteuses de la mutation K710N injectées avec de la capsaïcine et recevant de la nourriture pour poulet poivrée, contrairement au comportement des souris normales, qui levaient les pattes pour éviter de toucher la capsaïcine, vraisemblablement parce que même le contact avec la peau a causé de la douleur.
Les souris porteuses de la mutation K710N ont également montré moins d’hypersensibilité aux lésions nerveuses, tandis que leur réponse à la chaleur nocive est restée intacte. De plus, le blocage de la région K710 chez les souris normales a limité les réponses comportementales aiguës aux stimuli nocifs et ramené l’hypersensibilité à la douleur induite par une lésion nerveuse aux niveaux de base.
En plus de moduler la douleur, TRPV1 joue également un rôle important dans la protection contre d’autres stimuli. Par exemple, des preuves récentes suggèrent qu’il sert dans les cellules non neuronales de capteur moléculaire intracellulaire qui protège contre le stress cellulaire induit par le glucose ou l’ischémie tissulaire. Des tests supplémentaires effectués dans le cadre de cette étude impliquant des cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) insultés avec du peroxyde d’hydrogène, des niveaux élevés de glucose et un modèle d’ischémie cérébrale ont confirmé l’effet protecteur même avec la mutation.
Analyse translationnelle
La deuxième partie de l’étude consistait en une tentative de réduction pharmacologique de la fonction du récepteur. Pour cela, les chercheurs ont développé un peptide, V1-cal, qui agissait sélectivement sur la région K710. Les souris traitées avec V1-cal et recevant de la capsaïcine ont présenté un comportement moins nociceptif et une diminution de la libération de neuropeptides entraînant une inflammation neurogène et un œdème sans modification de la température. Enfin, la douleur chronique s’est également considérablement améliorée.
« Nous voulons maintenant ajouter de la valeur à cette étude en validant les résultats dans des conditions de laboratoire conformes aux meilleures pratiques [required by regulatory agencies]identifier d’autres petites molécules en plus du peptide qui peuvent être synthétisées plus facilement, mener des essais précliniques et, si ceux-ci réussissent, commencer un essai clinique », a déclaré Zambelli.
Plus d’information:
Shufang He et al, Une variante génétique TRPV1 humaine dans le domaine de déclenchement du canal régule la sensibilité à la douleur chez les rongeurs, Journal d’investigation clinique (2022). DOI : 10.1172/JCI163735