Les chercheurs de l’UT Southwestern ont identifié un complexe de quatre protéines qui semble jouer un rôle clé dans la génération de ribosomes – des organites qui servent d’usines à protéines pour les cellules – ainsi qu’un rôle surprenant dans les troubles du développement neurologique. Ces conclusions, publiées dans Rapports de cellulepourrait conduire à de nouvelles façons de manipuler la production de ribosomes, ce qui pourrait avoir un impact sur diverses conditions affectant la santé humaine.
« Les ribosomes sont fondamentaux pour la vie, mais nous avons une compréhension incomplète de la façon dont ils sont assemblés et dont le processus de production de ribosomes est régulé », a déclaré l’auteur principal Michael Buszczak, Ph.D., professeur de biologie moléculaire et membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center à UT Southwestern. « Nos résultats ont apporté un éclairage significatif sur ces questions. »
Le Dr Buszczak a expliqué que les ribosomes sont présents en quantités variables dans chaque cellule de chaque organisme sur Terre. En raison de leur rôle clé en tant que producteurs de protéines, a-t-il ajouté, les variations de ces points de consigne naturels peuvent avoir des conséquences délétères. Par exemple, les cellules cancéreuses ont tendance à augmenter la production de ribosomes pour stimuler la production de protéines nécessaires à une division cellulaire incontrôlée. En outre, un groupe de maladies rares connues sous le nom de ribosomopathies, caractérisées par une production anormale de ribosomes, se manifeste par une variété de symptômes, notamment l’anémie, des anomalies craniofaciales et une déficience intellectuelle.
Bien que chaque espèce ait des ribosomes, la plupart des connaissances sur la biogenèse des ribosomes proviennent du modèle de laboratoire populaire, la levure. Les bases de ce processus sont les mêmes pour la biogenèse des ribosomes humains, a déclaré le Dr Buszczak, mais les détails ne le sont pas. Par conséquent, les détails qui rendent la génération de ribosomes humains unique sont inconnus.
Pour en savoir plus sur ce processus, le Dr Buszczak, Chunyang Ni, étudiant diplômé du laboratoire Buszczak, et leurs collègues, dont Jun Wu, Ph.D., professeur adjoint de biologie moléculaire à l’UTSW, ont commencé par développer une technique qui a incité les anciens ribosomes deviennent rouges et les ribosomes nouvellement générés deviennent verts. Les chercheurs ont utilisé cet outil sur plusieurs types de cellules humaines différentes, confirmant différents taux de production de ribosomes dans chacun.
À l’aide de l’outil d’édition de gènes appelé CRISPR, les chercheurs ont inactivé des gènes individuels pour identifier ceux qui pourraient être des acteurs clés de la biogenèse des ribosomes. Leur recherche a révélé quatre gènes appelés CINP, SPATA5L1, C1orf109 et SPATA5. Des recherches plus poussées ont montré que ces gènes se réunissaient en un complexe qui dépouille une protéine d’espace réservé des ribosomes lorsque l’assemblage est presque terminé, permettant à une protéine différente de prendre sa place pour la maturation des ribosomes.
Auparavant, la fonction de SPATA5 dans les cellules était inconnue ; cependant, des mutations de ce gène ont été associées à des troubles neurodéveloppementaux, notamment la microcéphalie, la perte auditive, l’épilepsie et la déficience intellectuelle. Lorsque les chercheurs ont inséré deux de ces mutations dans des cellules, les obligeant à créer une protéine mutante SPATA5, les cellules n’ont pas pu générer le niveau normal de ribosomes fonctionnels, ce qui suggère que ces troubles neurodéveloppementaux pourraient provenir de problèmes de ribosomes.
Le Dr Buszczak a déclaré que lui et ses collègues prévoyaient d’étudier pourquoi le système nerveux central semble être plus sensible que d’autres types de cellules aux perturbations ribosomiques. Il a ajouté que ces découvertes pourraient éventuellement conduire à de nouveaux traitements contre le cancer, les ribosomopathies et d’autres affections affectées par la surproduction ou la sous-production de protéines.
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à cette étude figurent Daniel A. Schmitz, Jeon Lee et Krzysztof Pawłowski.
Le Dr Buszczak est boursier EE et Greer Garson Fogelson en recherche médicale. Le Dr Wu est boursière Virginia Murchison Linthicum en recherche médicale et boursière du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).
Chunyang Ni et al, L’étiquetage des ribosomes hétérochroniques révèle que C1ORF109 et SPATA5 contrôlent une étape tardive dans l’assemblage des ribosomes humains, Rapports de cellule (2022). DOI : 10.1016/j.celrep.2022.110597