Des chercheurs « filment » l’activation d’un récepteur important

Une équipe internationale de chercheurs a réussi à « filmer » l’activation d’un récepteur important. Ils ont congelé les molécules impliquées à différents moments et les ont photographiées au microscope électronique. Ils ont ensuite pu placer ces images fixes en séquence. Cette séquence montre étape par étape les changements spatiaux que subit le récepteur lorsqu’il est activé.

Les chercheurs de la Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) ont largement contribué à l’étude. Les résultats, qui ont maintenant été publié dans la revue Naturepourrait conduire à moyen terme au développement de médicaments plus efficaces.

Les cellules communiquent entre elles via des molécules signaux qu’elles détectent à l’aide de structures réceptrices spécifiques appelées récepteurs. Ceux-ci sont intégrés dans la membrane cellulaire, la fine couche qui entoure la cellule. Un groupe de récepteurs particulièrement important est connu sous le nom de GPCR.

Si une molécule signal appropriée s’attache à leur extérieur, une chaîne complexe de réactions est déclenchée. Le récepteur modifie sa structure spatiale, activant ainsi une protéine G à l’intérieur de la cellule qui est attachée au récepteur. Cette protéine s’éloigne et peut alors, par exemple, faire la navette vers une enzyme de la cellule par diffusion pour réguler cette enzyme ou bien activer ou désactiver la transcription de certains gènes.

« Les humains possèdent plus de 800 GPCR, chacun étant spécialisé dans la détection d’un signal particulier », explique le professeur Peter Gmeiner, président de chimie pharmaceutique à la FAU. « Dans notre étude, nous nous sommes concentrés sur un GPCR particulier, le récepteur β2-adrénergique. Il est activé par l’adrénaline et participe, par exemple, à la régulation de la fonction cardiaque et pulmonaire. »

Il s’agit donc également d’un point de départ important pour le développement de médicaments destinés au traitement de l’asthme ou de l’insuffisance cardiaque. « Pour ce faire, il est toutefois important de bien comprendre l’activation du récepteur et la protéine G qui y est attachée », explique Gmeiner.

Les résultats désormais publiés pourraient apporter une contribution significative. L’équipe internationale dirigée par Georgios Skiniotis (Université de Stanford) et comprenant Brian Kobilka (Université de Stanford), Peter Hildebrand (Université de Leipzig et Charité Berlin) et Peter Gmeiner a réussi à décomposer le processus impliqué dans l’activation du récepteur, étape par étape. Les chercheurs ont utilisé une méthode spéciale connue sous le nom de microscopie électronique cryogénique à résolution temporelle. Le complexe constitué du récepteur et de la protéine G est congelé à -150 degrés peu de temps après l’activation.

« Au microscope, nous obtenons une série d’images différentes », explique Gmeiner. « Différent, car les milliers de molécules que nous observons au microscope ne sont jamais entièrement synchrones. Leur mobilité naturelle fait que certaines sont figées à un stade d’activation un peu plus précoce et d’autres à un stade plus avancé. »

Cette « congélation rapide » peut être répétée à différents moments après l’activation. Les images ainsi obtenues permettent aux chercheurs de reconstituer le processus étape par étape, à l’échelle atomique.

« Dans notre travail, nous nous concentrons principalement sur les modifications de la structure spatiale de la protéine G déclenchées après que le médicament s’attache au récepteur β2-adrénergique », explique Gmeiner. Son groupe a largement contribué au succès du projet : ils ont réussi à créer une sorte de « super-adrénaline » qui se lie particulièrement bien au récepteur β2.

« Cette liaison forte stabilise le complexe constitué du récepteur et de la protéine G », explique le scientifique de la FAU. Normalement, cette tâche incombe à des protéines appelées protéines adaptatrices. Ils agissent comme du chewing-gum moléculaire et maintiennent le complexe ensemble.

« Cependant, ils font si bien leur travail qu’aucune étape intermédiaire n’est visible au microscope électronique cryogénique », explique Gmeiner. Grâce à sa « super adrénaline », les chercheurs ont pu se passer de protéines adaptatrices. Le complexe récepteur-protéine G est suffisamment stable sans eux.

« C’est seulement à ce moment-là que nous avons pu rendre le mouvement visible », ajoute Gmeiner.

Les résultats pourraient faciliter le développement de nouveaux médicaments, et pas seulement ceux qui ont un effet sur les récepteurs adrénergiques β2. Les GPCR sont considérés comme jouant un rôle central dans la lutte contre les maladies. Près d’un tiers des médicaments actuellement approuvés influencent le fonctionnement de ces récepteurs, par exemple en renforçant ou en affaiblissant la transmission des signaux aux cellules. La microscopie électronique cryogénique à résolution temporelle devrait faciliter le développement de médicaments particulièrement efficaces adaptés à un besoin spécifique et donc avec moins d’effets secondaires, espère Gmeiner.

Pour que cela soit le cas, il est essentiel que les chercheurs comprennent parfaitement les processus moléculaires des récepteurs et de leurs protéines G. Le prix Nobel remporté il y a quelques années par Brian Kobilka, l’un des chercheurs impliqués dans le programme actuel, montre à quel point cela est important. Il a été le premier à déterminer la structure tridimensionnelle d’un GPCR par cristallographie aux rayons X, à l’échelle atomique et dans trois états différents. Un médicament sur mesure développé par le laboratoire de Peter Gmeiner a également été utilisé dans ces expériences.