Des chercheurs de l’Institut de chimie avancée de Catalogne (IQAC) du Conseil national de la recherche espagnol (CSIC) ont développé une série de médicaments à base de molécules photosensibles qui peuvent être activés de manière réversible par la lumière externe, obtenant ainsi un effet biologique beaucoup plus localisé et contrôlé. Cette recherche, publiée dans le Journal de chimie médicinalesuggère que la photopharmacologie (médicaments contrôlés par la lumière) ouvre la voie à des thérapies hautement spécifiques qui pourraient ouvrir de nouvelles voies pour le traitement de maladies telles que le cancer.
L’une des limites des médicaments anticancéreux est qu’ils ne parviennent souvent pas à différencier complètement les cellules cancéreuses des cellules saines. Ce manque de sélectivité de la chimiothérapie actuelle limite sa fenêtre thérapeutique, ce qui diminue l’efficacité du traitement et entraîne des effets secondaires indésirables.
« Les médicaments photosensibles, dont l’activité peut être contrôlée avec précision par la lumière externe de manière réversible, peuvent résoudre ce problème, car ils permettent un grand contrôle du site d’action et pendant une durée souhaitée, diminuant ainsi les effets secondaires et augmentant leur efficacité, » explique Laia Josa Culleré, chercheuse du groupe Chimie médicinale et synthèse de l’IQAC, et auteure principale de cette étude.
De nouvelles avancées vers des médicaments contrôlés par la lumière
L’utilisation de la lumière est particulièrement intéressante dans cette recherche de nouveaux médicaments anti-tumoraux ciblés, car elle permet un contrôle de l’activité anti-tumorale en ajustant des paramètres tels que la longueur d’onde, l’intensité et le temps d’exposition.
Ainsi, les molécules photosensibles changent de structure lorsqu’elles sont éclairées dans des conditions lumineuses particulières, de sorte qu’un effet sur des récepteurs cibles spécifiques peut être induit sous contrôle de la lumière. Cela peut permettre un contrôle externe de l’effet thérapeutique du médicament avec une plus grande précision.
« A ce jour, ce type de médicaments est en phase expérimentale pour des applications dans la rétine ou la douleur, mais jusqu’à présent il n’y a pas beaucoup d’études avec de bons résultats en oncologie », explique Laia Josa Culleré.
Cette étude s’est concentrée sur une cible commune en oncologie, les enzymes histone désacétylase (HDAC). Lorsque ces enzymes sont dérégulées, elles empêchent l’expression de certains gènes, tels que les suppresseurs de tumeurs, et donc dans ces circonstances, les cellules sont plus susceptibles de devenir des cellules cancéreuses. Pour cette raison, de multiples médicaments sont en cours de développement visant à inhiber les HDAC mal régulées afin de ralentir la progression de cette maladie.
Actuellement, il existe des médicaments conventionnels qui agissent sur ces enzymes, mais ceux-ci ont une faible sélectivité et des effets toxiques. Pour cette raison, cette recherche s’est concentrée sur la conception de molécules basées sur ces médicaments conventionnels, mais qui pourraient être régulées de manière réversible par la lumière, permettant de contrôler leur activité en changeant les conditions d’éclairage.
Les premiers résultats ont montré que lorsque ces molécules étaient activées par la lumière, elles inhibaient les HDAC contrairement à lorsqu’elles étaient inactives dans l’obscurité. La limitation de ces premières molécules est qu’elles nécessitaient l’activation de la lumière ultraviolette, qui peut être nocive pour les cellules, et a une faible pénétration dans les tissus biologiques. Par conséquent, les molécules ont été optimisées pour être activées avec de la lumière verte (lumière visible), et ont également obtenu de meilleurs résultats sous illumination que dans l’obscurité.
Enfin, l’activité de ces molécules a été vérifiée dans quatre lignées cellulaires cancéreuses : col de l’utérus, sein, leucémie et côlon. Les résultats ont montré une augmentation de la mort des cellules cancéreuses après illumination avec de la lumière verte, mais n’avaient aucun effet lorsqu’ils étaient maintenus dans l’obscurité. « L’un des points forts de l’étude est que ces molécules sont activées à la lumière visible (verte), alors que la quasi-totalité des molécules qui sont décrites contre le cancer sont activées à la lumière ultraviolette, ce qui empêche la démarche d’évoluer vers des tests in vivo et chez des patients. « , explique Amadeu Llebaria du groupe Chimie médicinale et synthèse de l’IQAC.
Objectif : Des thérapies plus spécifiques et contrôlées
À la suite de l’étude, les chercheurs ont développé une petite bibliothèque de médicaments à base de molécules photosensibles qui permettent de contrôler la viabilité cellulaire uniquement par l’éclairage à la lumière visible, qui est plus perméable et moins dommageable pour les cellules. On pense que ces résultats ouvriront la voie à une étude réalisable de l’effet de ces molécules in vivo, chez le poisson zèbre ou chez la souris, via l’illumination sélective de la zone tumorale pour activer le médicament, tout en le maintenant dans le reste du corps dans son forme inactive, évitant ainsi les effets secondaires indésirables sur les tissus sains.
« Nous pensons que l’étude de ces molécules photosensibles est importante pour établir une preuve de concept in vivo sur l’utilisation de la photopharmacologie pour traiter le cancer plus efficacement et en toute sécurité », conclut Josa Culleré.
Plus d’information:
Laia Josa-Culleré et al, Inhibiteurs d’histone désacétylase contrôlés par la lumière visible pour le traitement ciblé du cancer, Journal de chimie médicinale (2023). DOI : 10.1021/acs.jmedchem.2c01713
Fourni par le Conseil national espagnol de la recherche (CSIC)