Des chercheurs découvrent une nouvelle façon d’inhiber le facteur clé du cancer, d’autres gènes mutés

Les chercheurs de CU Boulder ont découvert une nouvelle façon d’inhiber le gène le plus souvent muté sous-jacent à la croissance tumorale humaine, ouvrant la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le cancer et une foule d’autres maladies.

La découverte, publiée le 5 avril dans la revue Rapports de cellulemarque une avancée importante dans la quête de plusieurs décennies visant à cibler les facteurs de transcription (TF), une classe de protéines notoirement difficiles à bloquer qui, lorsqu’elles sont mutées ou dérégulées, peuvent perturber la fonction cellulaire et entraîner des maladies.

« Cette classe de protéines représente l’une des cibles thérapeutiques les plus importantes en biomédecine », a déclaré l’auteur principal et professeur de biochimie Dylan Taatjes. « Nous fournissons une toute nouvelle stratégie pour bloquer la fonction des facteurs de transcription qui pourrait avoir de larges applications dans de nombreuses maladies, y compris et au-delà du cancer.

Plus de 1 500 facteurs de transcription existent dans le corps humain, chacun étant responsable de la liaison à des séquences spécifiques de l’ADN et de la transcription ou du « décodage » du schéma génétique du corps pour indiquer à une cellule quoi faire.

Différents TF agissent dans différents types de cellules (muscle, peau, sang, etc.), régulant tout, de l’inflammation au métabolisme du cholestérol, en passant par la cicatrisation des plaies et la mort cellulaire contrôlée, ce qui est essentiel pour inhiber le cancer.

Lorsqu’un TF est muté, ces instructions peuvent mal tourner, transformant une protéine bénéfique en une protéine nocive « comme Jekyll et Hyde », a déclaré Taatjes.

Par exemple, des mutations du facteur de transcription p53, objet de cette étude, peuvent changer sa fonction de suppresseur de tumeur en promoteur de tumeur.

Pendant des années, les scientifiques se sont efforcés de développer des méthodes pour inhiber les facteurs de transcription mutés. Parce qu’ils sont tous moléculairement similaires dans les régions qui se lient à l’ADN, cibler l’un peut indirectement cibler les autres, perturbant les fonctions cellulaires normales. Les facteurs de transcription contiennent également une section, appelée domaine d’activation, qui est structurellement désordonnée, ce qui rend difficile le développement d’une molécule qui la bloquera.

« Malheureusement, malgré l’énorme potentiel et les années d’efforts, le ciblage thérapeutique des facteurs de transcription s’est avéré largement insoluble », a déclaré Taatjes.

Une solution de contournement prometteuse

Taatjes et une équipe de scientifiques, dont Alanna Schepartz, professeur de chimie à l’Université de Californie à Berkeley, ont passé des années à développer une solution de contournement.

Ils ont cherché à inhiber sélectivement p53, qui est présent dans tous les types de cellules et joue un rôle essentiel dans le développement humain et dans la réponse de l’organisme au stress.

Pour ce faire, au lieu de cibler p53 lui-même, ils ont ciblé un complexe de 26 sous-unités bien nommé Mediator. Le médiateur se fixe à p53 et à d’autres facteurs de transcription, servant de pont entre eux et l’enzyme qui décode des sections du schéma génétique du corps. Essentiellement, le facteur de transcription doit cliquer sur Mediator, comme une clé dans une serrure, qui active alors le processus de décodage.

Dans des études en laboratoire sur des cellules cancéreuses humaines, les chercheurs ont découvert que lorsqu’ils appliquaient un nouveau peptide, qu’ils avaient conçu sur la base du domaine d’activation de p53, ils pouvaient empêcher p53 de fonctionner. L’équipe a montré que le peptide fonctionnait en empêchant p53 de cliquer sur Mediator, un peu comme bloquer la serrure avant que la vraie clé (p53 elle-même) ne puisse être insérée.

« Un objectif de plusieurs décennies a été de cibler directement les facteurs de transcription des médicaments », a déclaré Taatjes. « Ici, nous avons trouvé un moyen d’obtenir l’équivalent fonctionnel sans cibler réellement le facteur de transcription mais plutôt le médiateur. Et, surtout, cela n’affecte pas négativement les autres facteurs de transcription dans la cellule. »

Taatjes a souligné que le travail est une étude de preuve de concept et que beaucoup plus de recherches doivent être effectuées avant qu’une telle stratégie puisse être mise en œuvre dans la clinique.

En fin de compte, il a déclaré que l’approche pourrait être appliquée à de nombreux autres TF qui ont été impliqués dans la maladie, ouvrant la porte à de nouvelles stratégies de traitement pour tout, des maladies cardiaques aux troubles neurologiques.

La méthode unique qu’ils ont utilisée – utilisant un domaine d’activation de facteur de transcription comme point de départ plutôt que de cribler des milliers de composés – pourrait également conduire à des moyens plus rapides et moins coûteux de développer de nouvelles pistes thérapeutiques.

« Les méthodes dont nous discutons ici pourraient potentiellement s’appliquer à toute maladie entraînée par une fonction de facteur de transcription aberrante », a déclaré Taatjes.