Des chercheurs de l’école de médecine de l’université d’Indiana ont découvert un mécanisme de « serrage » moléculaire au sein d’un complexe protéine-ADN spécifique à l’homme dont la mutation provoque l’inversion sexuelle : des enfants avec des chromosomes XY mais des corps féminins, une condition appelée syndrome de Swyer. La pince exploite une molécule d’eau reliant le facteur masculin (désigné SRY) et les sites de contrôle de l’ADN aux débuts ténus du développement masculin.
L’étude se concentre sur la substitution subtile d’un résidu aromatique conservé dans SRY (tyrosine) par un résidu aromatique étroitement apparenté (phénylalanine). La mutation clinique, partagée par un père XY fertile et sa fille XY stérile, positionne l’interrupteur mâle embryonnaire à la frontière de la fonction génétique. Les deux anneaux aromatiques sont apparemment interchangeables dans la structure de la protéine, mais diffèrent dans leur capacité à ancrer une molécule d’eau de pontage dans le complexe protéine-ADN.
« La perte d’un seul atome dans SRY, un atome d’oxygène dans une tyrosine critique, nuit à la robustesse du développement masculin », a déclaré Michael Weiss, MD, Ph.D., président du Département de biochimie et de biologie moléculaire.
« Normalement, le père a des chromosomes XY et la fille a des chromosomes XX mais dans certaines familles, les filles peuvent avoir des chromosomes XY parce qu’il y a une mutation dans SRY. Les chromosomes sexuels peuvent dégénérer sur des échelles de temps évolutives, conduisant à de nouveaux commutateurs en amont recrutés comme les voies mâle-déterminantes se développent vers l’arrière. De telles étapes initiales peuvent être ténues en termes biochimiques.
Dans l’étude, les chercheurs se sont concentrés sur la position 72 dans le domaine de liaison à l’ADN de SRY, qui n’était pas auparavant considérée comme présentant un intérêt particulier. Cependant, les chercheurs ont découvert que la tyrosine à cette position permet le fonctionnement d’une pince cinétique médiée par l’eau, prolongeant la durée de vie du complexe protéine-ADN.
Ce mécanisme est conservé dans tous les facteurs SRY de mammifères et est largement observé dans une famille apparentée de facteurs de commutation chez les animaux multicellulaires (et certains unicellulaires). Cette dernière famille, désignée « SOX » (boîte HMG liée à SRY) est fondamentale pour la structuration et le développement des métazoaires.
Les chercheurs ont publié deux articles récents sur leurs travaux en Frontières en endocrinologie. Le premier décrit leurs découvertes liées à la focalisation sur la boîte 72, et le second décrit le fonctionnement du mécanisme de serrage à médiation par l’eau. Weiss a déclaré qu’ils l’appelaient un modèle « humpty-dumpty » en raison du désassemblage accéléré du complexe protéine-ADN déterminant le mâle en l’absence de la pince à médiation par l’eau.
« Parce que les versions normale et mutante de SRY sont si similaires dans les tests expérimentaux standard », a déclaré Joseph D. Racca, Ph.D., professeur de recherche adjoint au Département de biochimie et de biologie moléculaire et premier auteur de la nouvelle étude. « La découverte du mécanisme à médiation par l’eau a pris plusieurs années. Un aperçu critique a été fourni par des simulations de dynamique moléculaire (MD) des molécules d’eau limites dans ce système. »
« Dans les simulations MD, une molécule d’eau distinctive est ancrée par la tyrosine comme un pont vers l’ADN : ce site spécial d’hydratation est occupé pendant des milliers de picosecondes, puis il partira », a déclaré Weiss. « Mais alors une autre molécule d’eau dans le solvant en vrac sautera presque immédiatement à sa place, restaurant le pont. »
Le changement subtil de la tyrosine à la phénylalanine modifie cette hydratation, une perturbation qui se propage à partir de la position 72 et devrait déstabiliser les contacts successifs protéine-ADN dans la queue du domaine. Le détachement de la queue accélérerait la dissociation du complexe protéine-ADN et vraisemblablement des assemblages de régulation des gènes spécifiques aux mâles au niveau des gènes cibles.
Les filles XY présentant des différences de différenciation sexuelle dues au syndrome de Swyer n’ont pas d’ovaires fonctionnels et sont à risque de formes rares de cancer des gonades à apparition précoce. La reconnaissance de ce syndrome est importante pour permettre l’ablation chirurgicale des gonades avant le début du cancer. La femme affectée a par ailleurs un utérus et un canal de naissance normaux, et elle peut donc avoir des enfants après la fécondation in vitro d’un ovule donné.
Weiss a déclaré que des mutations analogues peuvent se produire dans les gènes SOX, provoquant une variété de malformations congénitales ou de maladies.
« Les mutations de Swyer fournissent des indices pour nous aider à comprendre un large éventail de maladies SOX et peuvent donner lieu à des protocoles bien améliorés pour différents domaines de la médecine, tels que la médecine régénérative ou le cancer », a déclaré Weiss. « Cette découverte va donc bien au-delà de la détermination du sexe car SRY est un prototype d’interrupteur. »
Plus d’information:
Yen-Shan Chen et al, Seuil transcriptionnel ténu de la détermination du sexe humain. I. SRY et syndrome de Swyer à la limite de l’ambiguïté, Frontières en endocrinologie (2022). DOI : 10.3389/fendo.2022.945030
Joseph D. Racca et al, Seuil de transcription ténu de la détermination du sexe humain. II. SRY exploite la pince à médiation par l’eau à la limite de l’ambiguïté, Frontières en endocrinologie (2022). DOI : 10.3389/fendo.2022.1029177