Les cellules de certaines espèces de levure subissent ce qui semble être un processus d’autodestruction suite à certains types de stress, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.
Les résultats suggèrent que ces organismes unicellulaires, que l’on pense être parmi les premières formes de vie, ont programmé ou régulé des mécanismes de mort cellulaire comme ceux qui sont connus pour fonctionner chez les animaux et d’autres organismes complexes. Les futurs médicaments pour traiter les levures et autres infections fongiques pourraient cibler de tels mécanismes, selon les chercheurs.
L’étude a été publiée le 12 avril dans Rapports de cellule.
« Il s’agit d’un domaine passionnant de la biologie qui a été négligé et qui pourrait offrir de nouvelles stratégies puissantes pour tuer les champignons pathogènes, non seulement dans le domaine de la médecine humaine, mais aussi dans l’agriculture et la médecine vétérinaire », déclare l’auteur principal de l’étude, J. Marie Hardwick, professeur au Département de microbiologie moléculaire et d’immunologie de la Bloomberg School.
Les mécanismes de « mort cellulaire programmée » ou de « mort cellulaire régulée » sont bien connus dans les cellules animales. Généralement activés par certains types de stress ou de dommages à une cellule, ils provoquent une destruction supplémentaire, généralement mortelle, de la cellule, même si la cellule aurait autrement survécu. On pense que ces mécanismes ont évolué en tant que formes primordiales d ‘«altruisme», permettant le sacrifice de cellules endommagées et probablement dysfonctionnelles, potentiellement cancéreuses, pour protéger l’organisme au sens large. En effet, les cancers favorisent souvent leur croissance et leur survie en désamorçant ces mécanismes d’autodestruction, dont le plus connu s’appelle l’apoptose. Plusieurs médicaments anticancéreux approuvés et expérimentaux agissent en induisant l’apoptose.
Les scientifiques avaient largement supposé que de tels mécanismes de mort cellulaire n’étaient présents que dans des organismes plus complexes dont les cellules sont plus clairement interdépendantes et appartiennent à une structure d’organisme plus large. Cependant, ces dernières années, des preuves ont émergé que certaines bactéries, et même certaines formes multicellulaires structurées de champignons, ont également leurs propres mécanismes.
Dans la nouvelle étude, l’équipe de Hardwick, y compris le premier auteur Zachary Stolp, étudiant au doctorat à l’école Bloomberg au cours de l’étude, a trouvé la première preuve solide de l’un de ces mécanismes dans la levure, qui sont des champignons unicellulaires – des champignons qui existent sous forme de collections non structurées de cellules.
Initialement, les chercheurs ont observé qu’un bref traitement thermique de Saccharomyces cerevisiae, un organisme modèle très étudié utilisé dans le brassage et la boulangerie, ne tue que certaines cellules de levure, et seulement après un délai de plusieurs heures, laissant entendre que la chaleur déclenche une séquence de cellules- événements favorisant la mort.
Ensuite, ils ont soumis les cellules de levure au traitement thermique après avoir systématiquement éliminé les gènes de levure individuels. Ils ont découvert que lorsque certains gènes étaient absents, les cellules de levure étaient beaucoup moins susceptibles de mourir du traitement et que les cellules qui mouraient périssaient plus lentement. Cela indiquait à nouveau la possibilité qu’un processus distinct de mort cellulaire, dépendant de gènes clés, était à l’œuvre.
Les scientifiques ont lié les knockouts du gène résistant à la mort à un complexe de quatre protéines dans les cellules de levure appelé AP-3. Ils ont confirmé dans d’autres expériences que lorsque AP-3 est intact, les cellules meurent de manière normale après le traitement thermique, mais les cellules sont relativement épargnées lorsque AP-3 n’est pas intact et ne peut pas fonctionner.
Au sein des cellules de levure, AP-3 fonctionne normalement comme un transporteur de diverses protéines dans des compartiments en forme de ballon appelés vacuoles. Acides et remplies d’enzymes cassant les protéines, les vacuoles digèrent les protéines indésirables, permettant à leurs éléments constitutifs moléculaires d’être stockés et recyclés. Les chercheurs ont trouvé des preuves solides que certaines protéines transportées vers les vacuoles par AP-3 dans les heures précédant le traitement thermique sont transformées par le stress thermique d’une manière qui endommage les vacuoles, les faisant fuir leur contenu corrosif, qui détruit rapidement la cellule de levure environnante. .
Sans la livraison de ces cargaisons mortelles par AP-3, cependant, ce processus ne se produit pas et la cellule a beaucoup plus de chances de survivre.
Les chercheurs ont montré que ce même processus de mort cellulaire semble se produire lorsque les cellules de S. cerevisiae sont exposées à des doses modestes de deux autres facteurs de stress, l’acide acétique et le peroxyde d’hydrogène, bien que, encore une fois, le processus soit prévenu et les cellules deviennent plus susceptibles de survivre lorsque AP-3 est absent. Ils ont également montré que non seulement S. cerevisiae mais aussi la levure pathogène Cryptococcus neoformans, qui contribue chaque année à des centaines de milliers de décès dans le monde, résiste aux effets létaux de ces facteurs de stress lorsque l’AP-3 est absent.
Hardwick dit que son laboratoire travaille toujours pour déterminer précisément quelles cargaisons de protéines d’AP-3 sont responsables de ce mécanisme de mort cellulaire, et quelles autres espèces fongiques pourraient avoir le mécanisme. Mais pour l’instant, les résultats indiquent que certaines espèces de levures ont au moins une voie de mort cellulaire régulée, dépendante de l’AP-3. Cela représente une avancée dans la compréhension de la biologie des levures et d’autres champignons, et indique la possibilité de développer des traitements qui améliorent ou exploitent autrement ces voies pour tuer les champignons pathogènes.
« J’espère que cela incitera les scientifiques à s’intéresser à ce domaine de la biologie fongique », déclare Hardwick. « Il est plutôt surprenant de voir combien de temps cette partie de la biologie s’est cachée à notre vue. »
Zachary D. Stolp et al, la voie de mort cellulaire de levure nécessitant le trafic de vésicules AP-3 conduit à la perméabilisation de la membrane vacuole / lysosome, Rapports de cellule (2022). DOI : 10.1016/j.celrep.2022.110647