Des chercheurs découvrent comment trop d’oxygène endommage les cellules et les tissus

Quand il s’agit d’oxygène, vous pouvez avoir trop d’une bonne chose. Respirer de l’air qui contient des niveaux d’oxygène plus élevés que les 21% habituels trouvés dans l’atmosphère terrestre peut causer des dommages aux organes, des convulsions et même la mort chez les personnes et les animaux, en particulier s’il dépasse les besoins en oxygène du corps. Jusqu’à présent, cependant, les scientifiques ont surtout spéculé sur les mécanismes à l’origine de ce phénomène, connu sous le nom de toxicité de l’oxygène, ou hyperoxie.

Maintenant, des chercheurs des instituts Gladstone ont découvert comment l’excès d’oxygène modifie une poignée de protéines dans nos cellules qui contiennent du fer et du soufre, un processus chimique similaire à la rouille du fer. À leur tour, ces protéines « rouillées » déclenchent une cascade d’événements qui endommagent les cellules et les tissus. Les résultats, publiés dans la revue Cellule moléculaireont des implications pour des conditions telles que les crises cardiaques et l’apnée du sommeil.

« Cette étude nous a permis de mettre en place un calendrier très précis pour ce qui se passe dans l’hyperoxie », a déclaré l’enquêteur adjoint Gladstone Isha Jain, Ph.D., auteur principal de la nouvelle étude. « Les résultats n’étaient pas du tout ce à quoi nous nous attendions, mais c’est très intéressant et excitant de savoir maintenant comment cette séquence d’événements se déroule. »

Une question peu étudiée

À des niveaux élevés, l’oxygène est toxique pour toutes les formes de vie, des bactéries et des plantes aux animaux et aux humains. Bien sûr, un manque d’oxygène est également fatal ; il y a une quantité intermédiaire, « Goldilocks », sous laquelle la plupart de la vie sur Terre se développe – ni trop ni trop peu.

Alors que les cliniciens étudient depuis longtemps les détails de l’impact du manque d’oxygène sur les cellules et les tissus (par exemple, dans les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux), les effets de l’excès d’oxygène ont été relativement peu étudiés.

« Pendant de nombreuses années, l’enseignement médical était que, dans une certaine mesure, plus d’oxygène était meilleur, ou du moins bénin, lors du traitement de patients souffrant d’affections telles que des crises cardiaques », explique Alan Baik, MD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Jain et un cardiologue à l’UC San Francisco (UCSF). « Mais il y a maintenant un nombre croissant d’études cliniques montrant que l’excès d’oxygène conduit en fait à de moins bons résultats. Cela nous a motivés à mieux comprendre pourquoi l’excès d’oxygène peut être toxique. »

Des études ont récemment révélé, par exemple, que respirer trop d’oxygène supplémentaire pourrait être préjudiciable aux patients victimes d’une crise cardiaque et aux prématurés. De même, dans l’apnée obstructive du sommeil, les poussées soudaines d’oxygène qui suivent les pauses respiratoires se sont révélées être un élément clé de la façon dont le trouble augmente les risques de problèmes de santé chroniques pour les patients.

Pourtant, les mécanismes de ces effets sont restés troubles. De nombreux chercheurs ont supposé que les espèces réactives de l’oxygène – des dérivés de l’oxygène instables et hautement réactifs qui peuvent endommager notre génome et de nombreuses molécules de nos cellules – jouaient probablement un rôle dans l’hyperoxie, mais il y avait peu de preuves pour démontrer comment l’excès d’oxygène affecte des enzymes et des voies spécifiques.

Comment CRISPR a trouvé la réponse

Le groupe de Jain – comprenant Baik, le boursier postdoctoral Galih Haribowo, Ph.D., et l’étudiante diplômée Kirsten Xuewen Chen, qui sont les co-premiers auteurs du nouvel article – s’est tourné vers la technologie d’édition du génome CRISPR pour tester les rôles d’une variété de gènes en hyperoxie.

À l’aide de CRISPR, les chercheurs ont retiré, un à la fois, plus de 20 000 gènes différents de cellules humaines cultivées en laboratoire, puis ont comparé la croissance de chaque groupe de cellules à 21 % d’oxygène et 50 % d’oxygène.

« Ce type d’écran impartial nous a permis de sonder les contributions de milliers de voies différentes dans l’hyperoxie plutôt que de nous concentrer uniquement sur celles que nous soupçonnions déjà d’être impliquées », explique Jain, qui est également professeur adjoint de biochimie à l’UCSF. « Cela nous a conduits vers des molécules qui n’ont jamais été prononcées auparavant dans la même phrase que la toxicité de l’oxygène. »

Quatre voies moléculaires ressortent du crible comme étant impliquées dans les effets de l’hyperoxie. Ils étaient liés à diverses fonctions cellulaires, notamment la réparation de l’ADN endommagé, la production de nouveaux éléments constitutifs de l’ADN et la génération d’énergie cellulaire.

Amas de protéines en commun

Au début, l’équipe n’a pas pu identifier ce que les quatre voies avaient en commun et pourquoi elles étaient toutes affectées par des niveaux élevés d’oxygène. Il a fallu quelques recherches moléculaires pour découvrir que chaque voie avait une protéine critique qui contenait des atomes de fer connectés à des atomes de soufre – appelés « groupes fer-soufre » – dans sa structure moléculaire.

Les chercheurs ont ensuite montré qu’avec aussi peu que 30 % d’oxygène, les amas fer-soufre des quatre protéines s’oxydent – ils réagissent chimiquement avec les atomes d’oxygène – et que ce changement provoque la dégradation des protéines. En conséquence, les cellules cessent de fonctionner correctement et consomment encore moins d’oxygène, provoquant une nouvelle augmentation des niveaux d’oxygène dans les tissus environnants.

« Un élément important à retenir est que l’hyperoxie n’affecte pas les cellules et les tissus uniquement par le biais d’espèces réactives de l’oxygène, comme beaucoup l’avaient supposé », déclare Jain. « Cela signifie que l’utilisation d’antioxydants – qui peuvent combattre les espèces réactives de l’oxygène dans une certaine mesure – ne sera probablement pas suffisante pour prévenir la toxicité de l’oxygène. »