À l’aide de Cryo-EM, une technique de microscopie puissante, des chercheurs de l’Indian Institute of Science (IISc) et des collaborateurs ont décodé l’architecture moléculaire d’une protéine de transport contrôlant le mouvement d’un neurotransmetteur clé. Leurs travaux sont publiés dans la revue Nature Biologie structurale et moléculaire.
Les neurones ou cellules nerveuses communiquent en libérant des signaux chimiques appelés neurotransmetteurs. Chaque neurotransmetteur peut activer des ensembles spécifiques de protéines appelées récepteurs qui, à leur tour, excitent ou inhibent la communication neuronale. Un équilibre entre l’excitation et l’inhibition est vital pour que les circuits neuronaux maintiennent une structure et une fonction normales. Des déséquilibres dans les entrées excitatrices ou inhibitrices peuvent entraîner des troubles tels que des convulsions, de l’anxiété et de la schizophrénie.
Le neurotransmetteur inhibiteur acide gamma-aminobutyrique ou GABA équilibre les entrées excitatrices du glutamate, un autre neurotransmetteur. La signalisation pilotée par le GABA au niveau des synapses neurales (jonctions entre les neurones) est modulée par les protéines réceptrices du GABA qui interagissent avec le GABA libéré par les neurones précédents dans le circuit.
L’excès de GABA libéré dans les synapses neurales doit être recyclé dans les neurones et les cellules gliales environnantes pour que les événements de libération ultérieurs se produisent. Les transporteurs de GABA (GAT) sont les principales molécules impliquées dans cette étape. Ils utilisent des ions sodium et chlorure pour ramener l’excès de GABA dans les neurones. Les GAT sont donc des molécules vitales qui orchestrent la signalisation et le fonctionnement du GABA. Ils sont donc une cible importante pour le traitement de conditions telles que les convulsions.
L’étude actuelle, dirigée par Aravind Penmatsa, professeur agrégé à l’unité de biophysique moléculaire (MBU), IISc, décrypte l’architecture moléculaire de GAT à l’aide de la cryo-microscopie électronique. La technique a la capacité d’imager et de reconstruire la structure de biomolécules qui sont plus d’un million de fois plus petites que la largeur d’un cheveu humain.
Les chercheurs ont purifié le GAT et ont utilisé une nouvelle approche pour créer un site d’anticorps sur cette molécule. Les anticorps aident à augmenter la masse des protéines et facilitent l’amélioration de l’imagerie grâce à la cryo-EM. L’équipe a pu observer que la structure GAT faisait face au cytosol – l’intérieur de la cellule – et était liée à une molécule de GABA, des ions sodium et chlorure. Cette liaison est l’une des nombreuses étapes clés du cycle de transport du GABA ; le déchiffrer peut fournir des informations vitales sur les mécanismes de reconnaissance et de libération du GABA dans les neurones.
La disponibilité de structures GAT à haute résolution est cruciale pour développer des bloqueurs spécifiques de l’absorption de GABA pour le traitement de l’épilepsie. Cela aiderait également à étudier comment les médicaments prescrits pour bloquer l’absorption du GABA interagissent avec les GAT.
Plus d’information:
Smruti Ranjan Nayak et al, la structure Cryo-EM du transporteur GABA 1 révèle le mécanisme de reconnaissance et de transport du substrat, Nature Biologie structurale et moléculaire (2023). DOI : 10.1038/s41594-023-01011-w