Lorsque les cellules du corps humain détectent un changement dans l’environnement, des molécules appelées kinases peuvent les aider à réagir : ces enzymes spécialisées activent les protéines, propageant des signaux dans une cellule qui altèrent finalement sa fonction. Pourtant, si les scientifiques veulent comprendre le rôle d’une kinase spécifique – et il y en a des centaines – ils doivent d’abord comprendre quelle protéine elle cible. Dans la plupart des cas, cela n’est pas connu.
Dans une nouvelle analyse de plus de 300 kinases dans le corps humain, les chercheurs de Yale ont révélé de nouvelles informations sur les protéines que ces enzymes sont plus susceptibles de cibler. Ce qu’ils ont trouvé, disent-ils, conduira à une meilleure compréhension de la biologie humaine et à l’identification de cibles pour le traitement de la maladie.
Les conclusions ont été publiées dans Nature.
Les kinases sont des enzymes qui facilitent un processus appelé phosphorylation. Essentiellement, une kinase recrute un petit morceau d’une molécule appelée groupe phosphate, qui se compose d’un atome de phosphore et de quatre atomes d’oxygène, et aide à l’attacher à une zone spécifique d’une protéine connue sous le nom de site de phosphorylation.
« Lorsqu’une protéine est phosphorylée par une kinase, cela actionne un interrupteur qui peut modifier l’activité de la protéine ou son emplacement dans la cellule. Cela peut modifier la fonction de la protéine de plusieurs façons », a déclaré Benjamin Turk, professeur agrégé de pharmacologie. à la Yale School of Medicine et co-auteur principal de l’étude. Les autres co-auteurs principaux sont Michael Yaffe du Massachusetts Institute of Technology et Lewis Cantley de Weill Cornell Medicine.
Il existe plus de 500 kinases dans le corps humain qui agissent sur des centaines de milliers de sites de phosphorylation. Cette variété, a déclaré Turk, montre à quel point la phosphorylation est essentielle aux processus cellulaires.
« Mais ne pas savoir quelles kinases vont avec quels sites de phosphorylation est une énorme lacune dans les connaissances », a-t-il ajouté.
Pour combler cette lacune, Turk et ses collègues se sont concentrés sur la façon dont les kinases reconnaissent leurs cibles. Les protéines sont constituées d’acides aminés, au nombre de 20 ; les kinases reconnaissent de courtes chaînes d’acides aminés qui entourent le site de phosphorylation. Pour l’étude, les chercheurs ont assemblé différentes chaînes d’acides aminés, en utilisant toutes les combinaisons d’acides aminés possibles, et ont mesuré la rapidité avec laquelle différentes kinases phosphorylaient chacune des chaînes d’acides aminés.
« En regardant quelles chaînes sont phosphorylées le plus rapidement et le plus lentement, cela vous indique quelles séquences d’acides aminés sont favorisées ou défavorisées par une kinase particulière », a déclaré Turk.
Dans une découverte intéressante, a déclaré Turk, les chercheurs ont découvert que certains sites de phosphorylation avaient de mauvais résultats pour leurs kinases connues. Mais ils ont obtenu des résultats bien pires pour les autres kinases.
« Nous pensons que dans des cas comme celui-ci, il est possible que le site de phosphorylation ait évolué pour échapper aux mauvaises kinases plutôt que pour augmenter la reconnaissance par la bonne kinase », a-t-il déclaré. « Cela nous en dit plus sur la façon dont la spécificité se pose dans ces systèmes. »
La nouvelle étude a produit une ressource en ligne qui peut maintenant être utilisée par d’autres chercheurs. Ceux qui veulent savoir ce que leur kinase d’intérêt pourrait phosphoryler – ou par quelle kinase leur protéine d’intérêt est phosphorylée – peuvent utiliser un moteur de recherche qui produit une liste classée des options possibles en fonction des résultats de l’étude.
Les résultats ont également informé un autre projet du laboratoire de Turk dans lequel les chercheurs explorent un petit groupe de kinases appelées protéines kinases activées par les mitogènes, ou MAP kinases. Chacune de ces kinases a un rôle très différent dans le corps humain bien qu’elles soient assez similaires les unes aux autres sur le plan moléculaire.
Dans une deuxième étude publiée dans Signalisation scientifique, Turk et ses collègues, dont l’auteur principal Guangda Shi, qui a mené la recherche en tant qu’étudiant diplômé dans le laboratoire de Turk et qui est maintenant à l’Université de Pennsylvanie, décrivent comment différentes MAP kinases ciblent leurs protéines et leurs effets variés. Le travail, disent-ils, aide à clarifier comment les voies de signalisation dans les cellules peuvent être aussi spécifiques qu’elles le sont et pourraient avoir des implications pour la compréhension et le traitement de maladies comme le cancer.
« Certaines kinases MAP sont fréquemment hyperactivées dans le cancer et elles sont devenues des cibles médicamenteuses pour le traitement », a expliqué Turk. « Comprendre comment et où agissent les kinases nous aidera à comprendre plus profondément leurs voies de signalisation. Et cela nous donnera un aperçu de toutes sortes de fonctions biologiques et où elles se trompent dans la maladie. »
Plus d’information:
Jared L. Johnson et al, Un atlas des spécificités de substrat pour le kinome sérine/thréonine humain, Nature (2023). DOI : 10.1038/s41586-022-05575-3
Guangda Shi et al, criblage à l’échelle du protéome pour les motifs d’amarrage et les interacteurs de la protéine kinase activée par les mitogènes, Signalisation scientifique (2023). DOI : 10.1126/scisignal.abm5518