Les maladies d’origine alimentaire comme la typhoïde, causée par Salmonella Typhimurium, constituent une grave menace pour la santé publique, notamment en Inde. L’utilisation aveugle d’antibiotiques a permis à cette bactérie de devenir résistante, ce qui constitue un obstacle majeur au traitement des infections.
« Les stratégies de survie des Salmonella sont par excellence. Avec une augmentation de la résistance aux antimicrobiens des Salmonella, il est tout simplement impossible de l’éradiquer », déclare Dipshikha Chakravortty, professeur au Département de microbiologie et de biologie cellulaire (MCB) de l’Institut indien des sciences (IISc). .
Dans une étude récente publiée dans Biologie rédox, elle et son équipe ont découvert comment la bactérie utilise une molécule clé appelée spermidine pour se protéger des assauts des mécanismes de défense de l’hôte. Ils découvrent également qu’un médicament existant approuvé par la FDA peut réduire la production de spermidine, affaiblissant ainsi la capacité de la bactérie à provoquer une infection.
Lorsque Salmonella infecte un hôte, elle est engloutie par les macrophages, cellules qui font partie du système immunitaire de l’hôte. Après engloutissement, les macrophages commencent à augmenter la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et d’espèces réactives de l’azote (RNS) à l’intérieur d’eux-mêmes. Cela crée un environnement hostile à la survie des bactéries.
L’une des molécules clés dont Salmonella semble dépendre est une polyamine appelée spermidine. Non seulement la bactérie synthétise sa propre spermidine, mais elle détourne également la machinerie hôte pour produire davantage de molécule.
Dans la présente étude, les chercheurs ont découvert que la spermidine est essentielle pour que Salmonella se protège du stress oxydatif à l’intérieur des macrophages. La spermidine régule spécifiquement l’expression d’une enzyme appelée GspSA, qui amène la spermidine à se lier fortement à une protéine appelée glutathionyl (GSH). Ce conjugué forme des liaisons chimiques avec diverses protéines bactériennes, les renforçant et les protégeant lors du stress oxydatif.
Les souris infectées par Salmonella mutante, dépourvues de la capacité d’importer et de produire de la spermidine, ont montré des taux de survie plus élevés que celles infectées par Salmonella normale.
« La spermidine des bactéries et de l’hôte agit comme une arme robuste pour protéger Salmonella contre les espèces réactives de l’oxygène », explique Chakravortty.
Avec cette révélation, l’équipe a commencé à rechercher des médicaments susceptibles de réduire les niveaux de spermidine chez l’hôte.
L’équipe s’est concentrée sur la D, L-alpha-difluorométhylornithine (DFMO), un médicament approuvé par la FDA et largement utilisé pour traiter la trypanosomiase humaine africaine. Ils ont découvert que le DFMO bloque de manière irréversible l’ornithine décarboxylase, une enzyme impliquée dans une étape clé de la voie de biosynthèse de la spermidine chez l’hôte, réduisant ainsi ses niveaux et rendant la bactérie plus vulnérable. Les souris auxquelles le médicament a été administré ont montré de meilleurs taux de survie.
« Puisque nous ciblons la machinerie hôte et non la bactérie, celle-ci n’évoluera pas génétiquement », explique Abhilash Vijay Nair, ancien doctorant. étudiant au MCB et premier auteur de l’article.
Le DFMO agit également sur une autre enzyme appelée arginase, chargée de garantir qu’un acide aminé appelé arginine est disponible pour la synthèse de la spermidine. Lorsque l’arginase est bloquée, moins de spermidine est synthétisée, ce qui rend les bactéries plus sensibles au stress oxydatif.
Le DFMO est donc un candidat prometteur pour traiter la salmonellose, affirment les chercheurs. Dans les études futures, ils cherchent à identifier d’autres acteurs susceptibles d’être impliqués dans le contrôle de la synthèse de la spermidine.
Plus d’information:
Abhilash Vijay Nair et al, Salmonella Typhimurium utilise la spermidine pour exercer une protection contre la cytotoxicité médiée par les ROS et recâble le métabolisme des polyamines de l’hôte pour améliorer sa survie dans les macrophages, Biologie rédox (2024). DOI : 10.1016/j.redox.2024.103151