Une équipe de recherche dirigée par le Dr Gary Ying Wai Chan de l’École des sciences biologiques de l’Université de Hong Kong (HKU) a révélé la fonction d’une enzyme unique, ANKLE1. ANKLE1 agit sur les ponts de chromatine piégés dans la zone médiane des cellules en division. En coupant ces ponts, ANKLE1 prévient les dommages au matériel génétique et empêche le système immunitaire d’attaquer par erreur les propres cellules du corps.
Comprendre le mécanisme par lequel les ponts de chromatine sont clivés au cours de la division cellulaire est important pour développer de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter des maladies telles que le cancer et les maladies auto-inflammatoires. La recherche a récemment été publiée dans Sciences avancées.
Au cours de la division cellulaire, l’ADN doit être divisé correctement dans les deux nouvelles cellules. Cependant, des erreurs peuvent se produire au cours de ce processus, provoquant le collage de parties de l’ADN et la formation de structures appelées ponts de chromatine. Ces ponts sont comme des chaînes d’ADN qui relient deux masses de chromosomes en ségrégation dans la nouvelle cellule. En conséquence, ils seraient inévitablement piégés au milieu du processus de division cellulaire.
Lorsque les ponts de chromatine sont piégés dans la zone médiane, ils seront rompus par des forces contractiles médiées par le complexe actine-myosine, ce qui peut entraîner des dommages à l’ADN et la formation de petits noyaux appelés « micronoyaux », provoquant une instabilité du génome, une caractéristique de nombreux solides tumeurs et activant les réponses immunitaires innées qui contribuent à l’auto-inflammation.
Pour étudier le mécanisme alternatif que les cellules utilisent pour résoudre les ponts de chromatine, l’équipe de recherche a récemment découvert qu’ANKLE1, une endonucléase (enzyme) unique, joue un rôle crucial dans le clivage des ponts de chromatine au milieu du corps pendant la division cellulaire, évitant ainsi une rupture catastrophique causée par des effets mécaniques. les forces. Ce mécanisme alternatif permet d’assurer une ségrégation et une stabilité appropriées de l’ADN, ce qui est important pour prévenir des maladies telles que le cancer et les troubles auto-inflammatoires.
Le rôle d’ANKLE1 dans la prévention des dommages à l’ADN et de l’auto-immunité
Auparavant, les scientifiques avaient identifié une endonucléase appelée LEM-3 chez Caenorhabditis elegans, un ver rond microscopique couramment utilisé comme organisme modèle dans la recherche biologique. LEM-3 s’est avéré jouer un rôle dans la résolution des ponts de chromatine au niveau du « corps médian », une structure qui relie les deux cellules filles lors de la division cellulaire. Le milieu du corps est finalement sectionné, un processus connu sous le nom d’abscission, qui entraîne la séparation complète des deux cellules.
Pour comprendre les fonctions cellulaires d’ANKLE1, qui est l’équivalent humain de LEM-3, l’équipe de recherche a utilisé la technologie d’édition du génome CRISPR/Cas9 pour supprimer le gène ANKLE1 dans les cellules humaines. L’équipe a constaté que la perte d’ANKLE1 conduit à une formation accrue de ponts de chromatine étendus, ce qui suggère que le clivage des ponts par ANKLE1 empêche un étirement supplémentaire de l’ADN. En l’absence d’ANKLE1, les ponts persistants seraient éventuellement rompus par les forces contractiles de l’actomyosine qui séparent les deux cellules filles. Cette rupture mécanique induit une fragmentation massive de l’ADN, entraînant la formation de micronoyaux et d’ADN libérés dans l’ADN cytosolique, ce qui peut déclencher des réponses immunitaires et entraîner une inflammation.
Il est important de noter que la perte d’ANKLE1 induit non seulement des dommages à l’ADN et une instabilité du génome, mais conduit également à une forte activation de l’immunité innée cGAS-STING. La voie cGAS-STING est un système de défense immunitaire inné majeur contre les agents pathogènes en détectant l’ADN présent dans le cytosol. En l’absence d’ANKLE1, des fragments d’ADN sont facilement générés lors de la rupture du pont, et l’ADN cytosolique résultant est confondu avec de l’ADN pathogène. Ces résultats indiquent qu’ANKLE1 joue un rôle à la fois dans le maintien de la stabilité du génome et dans la prévention de l’auto-immunité.
Importance de la recherche
La recherche a non seulement fait une découverte clé d’un mécanisme utilisant une endonucléase attachée au milieu du corps (ANKLE1) comme « ciseau » pour couper les ponts de chromatine afin de prévenir l’instabilité du génome, mais améliore également notre compréhension du lien entre les ponts de chromatine et les réponses immunitaires innées. .
« De plus en plus de données de recherche suggèrent que les réponses immunitaires jouent un rôle important dans la détermination des résultats cliniques de nombreux médicaments anticancéreux traditionnels », a déclaré le Dr Gary Ying Wai Chan. « Par exemple, l’utilisation de médicaments antimitotiques est une stratégie courante pour traiter les tumeurs solides. Cependant, on ne sait pas si l’induction de réponses immunitaires dues aux ponts de chromatine qui en résultent est en partie responsable de l’effet antitumoral. Le lien entre l’instabilité chromosomique et l’immunité innée sera certainement un domaine de la recherche sur le cancer avec d’énormes promesses de percées. »
Plus d’information:
Huadong Jiang et al, L’endonucléase humaine ANKLE1 se localise au milieu du corps et traite les ponts de chromatine pour prévenir les dommages à l’ADN et l’activation du cGAS‐STING, Sciences avancées (2023). DOI : 10.1002/advs.202204388