Le système immunitaire humain est un réseau complexe d’organes, de cellules et de protéines qui défendent l’organisme contre les infections et les maladies. Alors que notre corps travaille constamment pour s’assurer que les infections envahissantes ne violent pas les défenses, les virus travaillent tout aussi dur pour contraindre notre système immunitaire à autoriser l’accès et à rester inactif.
Une équipe de chercheurs du Département des sciences biologiques et de l’Institut de biophysique moléculaire de la Florida State University a découvert un mécanisme utilisé par un virus cancérigène pour échapper aux réponses du système immunitaire qui déclencheraient normalement des réponses antivirales et la suppression du virus.
Les travaux du groupe, publiés ce mois-ci dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesrévèle des détails clés qui aideront à approfondir notre compréhension de la façon dont les virus échappent efficacement aux réponses immunitaires, qui stimulent également le développement et la croissance des tumeurs.
« Le système immunitaire humain est normalement très efficace dans la reconnaissance d’une infection virale et le lancement ultérieur de défenses antivirales », a déclaré le professeur adjoint de sciences biologiques Qian Yin. « L’ARN et l’ADN viraux peuvent être détectés par les capteurs immunitaires de l’hôte pour déclencher de puissantes réponses immunitaires antivirales. Par conséquent, pour que les virus établissent une infection et persistent dans l’hôte, les virus ont développé des mécanismes élaborés pour échapper à ces réponses immunitaires de l’hôte. Notre travail est particulièrement intéressé par la façon dont cette évasion est réalisée. »
L’enzyme cyclique GMP-AMP synthase, ou cGAS, est l’un des capteurs immunitaires les plus critiques de l’hôte. Il détecte l’ADN viral et se lie à l’ADN double brin pour initier des réponses antivirales et pro-inflammatoires qui arrêtent l’envahisseur dans son élan ou réduisent son efficacité. Parce que le cGAS agit comme un gardien du système immunitaire de l’organisme, il est la principale cible de nombreuses infections virales, y compris l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi, ou KSHV, l’un des sept virus connus qui causent collectivement environ 15 % des cancers humains.
Le KSHV provoque plusieurs types de cancer, le plus souvent chez les personnes immunodéprimées : le sarcome de Kaposi affecte la muqueuse des vaisseaux sanguins et lymphatiques ; le lymphome à épanchement primaire provoque une accumulation de liquide dans les tissus tapissant les cavités thoracique et abdominale ; et un sous-ensemble de la maladie de Castleman multicentrique, une maladie rare qui provoque une prolifération de cellules à l’intérieur des ganglions lymphatiques du corps.
En 2015, le professeur de sciences biologiques Fanxiu Zhu, spécialisé dans la recherche sur le KSHV, et son laboratoire ont découvert une protéine KSHV comme premier inhibiteur viral du cGAS. Ils ont nommé cette protéine KicGAS.
« Alors que des recherches antérieures ont montré que cette protéine KSHV inhibe l’activité enzymatique cGAS, la façon dont elle fait son travail n’est pas claire », a déclaré Zhu, l’un des co-auteurs de cette étude. « Notre travail actuel a résolu la structure cristalline de cette protéine. Les unités répétitives simples de la protéine virale forment une longue chaîne polymère, expliquant comment elle se lie plus efficacement à l’ADN et donnant un aperçu de son inhibition compétitive de l’activité cGAS. La nature polymère inattendue de cette protéine virale la sépare d’autres parents viraux connus, ce qui suggère également une co-évolution entre les virus et leurs hôtes. »
L’enzyme cGAS et ses signaux transmis sont cruciaux non seulement pour l’immunité antivirale mais aussi pour l’immunité aux tumeurs.
« Découvrir les mécanismes sous-jacents par lesquels le KSHV inhibe le cGAS est essentiel pour comprendre comment les virus provoquent des cancers humains et comment l’évasion des réponses immunitaires de l’hôte contribue au développement de tumeurs », a déclaré la chercheuse postdoctorale Debipreeta Bhowmik, autre co-auteur de l’étude. « Les cellules cancéreuses répliquent généralement activement leur ADN avec un système de contrôle de qualité moins rigide, et on sait maintenant que les ADN anormaux des cellules cancéreuses sont détectés par cGAS dans les cellules immunitaires pour déclencher une immunité anti-tumorale pour détruire les cellules cancéreuses. »
Il est concevable que si le cGAS est activé et non éludé par les virus, le KSHV ne peut pas infecter efficacement l’hôte en raison de l’immunité antivirale médiée par le cGAS, qui empêche le développement de la tumeur du sarcome de Kaposi, a expliqué Bhowmik.
Debipreeta Bhowmik et al, Base structurelle de l’oligomérisation d’ordre supérieur de l’inhibiteur KSHV de cGAS, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2200285119