Découverte d’un mécanisme clé qui contrôle le développement du cœur humain

Écrire dans Avancées scientifiques Des chercheurs de l’Université de Cologne décrivent un mécanisme clé qui contrôle le processus décisionnel qui permet aux cellules souches embryonnaires humaines de fabriquer le cœur. Ces découvertes permettent de mieux comprendre comment le cœur humain se forme dans un embryon et ce qui peut mal tourner pendant la formation du cœur, provoquant une maladie cardiaque ou, dans le pire des cas, la mort de l’embryon.

Chez l’homme, un circuit spécialisé de traduction d’ARNm prédétermine la compétence pour la formation du cœur à un stade précoce du développement embryonnaire, une équipe de recherche du Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC) et du cluster d’excellence en recherche sur le vieillissement CECAD de l’Université de Cologne dirigée par Junior Le professeur Dr. Leo Kurian a découvert.

S’il est bien connu que le développement cardiaque est prioritaire aux premiers stades de l’embryogenèse, le programme réglementaire qui contrôle la priorisation du développement du cœur est resté flou jusqu’à présent. Kurian et son équipe ont étudié comment la priorisation du développement cardiaque est régulée au niveau moléculaire. Ils ont découvert que la protéine RBPMS (protéine de liaison à l’ARN avec épissage multiple) est responsable de la décision de fabriquer le cœur en programmant la traduction de l’ARNm pour approuver le futur choix du destin cardiaque.

L’étude est publiée sous le titre « la spécialisation translationnelle de l’ARNm par RBPMS prédéfinit la compétence pour l’engagement cardiaque » dans Avancées scientifiques.

Un enfant sur 100 né avec une maladie cardiaque

Une meilleure compréhension du développement cardiaque humain est essentielle non seulement pour déterminer les principes fondamentaux de l’auto-organisation du cœur humain, mais aussi pour révéler des cibles moléculaires pour de futures interventions thérapeutiques pour les maladies cardiaques congénitales et adultes.

Étant donné que le cœur est le premier organe fonctionnel à se former dans un embryon en développement, toute anomalie dans les décisions précoces du destin des cellules embryonnaires nécessaires au développement du cœur entraîne des conséquences catastrophiques, entraînant souvent l’interruption de grossesse ou des souffrances à vie dues à des maladies cardiaques congénitales. .

Chez l’homme, environ 30 % des embryons en développement se terminent avant l’implantation dans l’utérus, et environ 25 % échouent pendant la transition de la gastrulation (la phase précoce où l’embryon commence à différencier des lignées cellulaires distinctes) à l’organogenèse (la phase qui dure jusqu’à la naissance lorsque tous les tissus et organes se forment et mûrissent).

Souvent, la cause de la terminaison embryonnaire est une altération des décisions cardiovasculaires sur le sort des cellules et de la morphogenèse, le processus biologique par lequel une cellule, un tissu ou un organisme développe sa forme. L’incapacité à spécifier avec précision le destin cellulaire et l’identité cellulaire de manière rapide et robuste entraîne des anomalies du développement et des maladies. Par exemple, 1 enfant sur 100 naît avec des maladies cardiaques congénitales, dont la majorité est de cause inconnue.

Pour découvrir le programme de régulation derrière le développement du cœur, le laboratoire Kurian a utilisé des modèles basés sur des cellules souches embryonnaires qui récapitulent les décisions du destin cardiaque humain dans un plat dans des conditions chimiquement définies. L’utilisation de modèles dérivés de cellules souches humaines permet à l’équipe d’identifier des attributs spécifiques à l’homme, qui peuvent être radicalement différents des autres animaux. Le but de cette approche est de travailler avec les modèles les plus précis les plus proches de la biologie humaine et de minimiser les expérimentations animales.

Les ribosomes comme plaque tournante de la régulation pour contrôler la prise de décision cellulaire

L’équipe a découvert que la compétence pour le futur destin cardiaque est prédéfinie dans les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) par un circuit de traduction d’ARNm spécialisé contrôlé par la protéine de liaison à l’ARN RBPMS. RBPMS est recruté pour activer les ribosomes, la machine moléculaire qui produit des protéines à partir d’ARNm. Là, RBPMS contrôle la production de facteurs essentiels nécessaires au programme qui déclenche la transformation des cellules souches en cellules cardiaques.

Mécaniquement, RBPMS a deux fonctions. D’une part, la protéine interagit avec des composants pour favoriser la traduction de l’ARNm en protéines ; d’autre part, la RBPMS régule sélectivement la production de composants de signalisation du mésoderme dans les CSEh en se liant à un site spécifique sur l’ARNm. Le mésoderme est la couche intermédiaire des trois couches germinales, à partir de laquelle le cœur se développe tôt dans les embryons.

On pense que grâce à un contact précoce avec des signaux cardiogéniques, la capacité des cellules souches à se développer en futures lignées cardiaques est prédéterminée. Cette étude montre que le circuit de traduction sélective de l’ARNm médié par la RBPMS approuve l’abondance cellulaire de «l’infrastructure de signalisation morphogène» requise pour l’approbation du mésoderme cardiaque dans les CSEh. Ainsi, la RBPMS met en place la future compétence cardiaque des CSEh en programmant la traduction sélective des ARNm.

« En résumé, nous présentons un modèle dans lequel l’état de pluripotence est amorcé pour la différenciation en futures lignées cellulaires grâce à une traduction spécialisée des régulateurs du destin cellulaire embryonnaire. Nos travaux montrent que RBPMS programme sélectivement la traduction, c’est-à-dire la lecture de l’ARNm et la production de Cela contrôle les protéines et les ARNm régulateurs qui eux-mêmes codent pour d’importants régulateurs du développement et sont essentiels pour décider du futur destin des cellules », a expliqué le Dr Deniz Bartsch, premier auteur de l’étude.

Sur la base de leurs découvertes, l’équipe propose une « spécialisation de la traduction »: un mécanisme de régulation qui amorce les ribosomes pour contrôler la traduction dans le temps et/ou l’espace pour un ensemble d’ARNm requis pour les événements futurs en réponse à des stimuli spécifiques ou à des transitions du destin. Cela permet une division efficace du travail entre les quelque dix millions de ribosomes présents dans chaque cellule, qui sont chargés de synthétiser environ deux millions de protéines par minute, de sorte que le flux d’informations est rationalisé et, comme ils le montrent, spécialisé.

Cette étude révèle donc un rôle central pour la spécialisation translationnelle dans la formation de l’identité cellulaire au cours du développement précoce de la lignée et propose que les ribosomes agissent comme un centre unificateur pour la prise de décision cellulaire plutôt que comme une simple usine à protéines.