Le virus de la maladie de Carré, très contagieux, est dangereux pour les chiens et les animaux sauvages. Il est également étroitement lié au virus de la rougeole tout aussi contagieux. Des chercheurs de l’Université de Berne et de l’Université des sciences appliquées de Zurich ont pour la première fois déterminé la structure de la « protéine d’amarrage » du virus de la maladie de Carré et l’ont représentée au niveau moléculaire. Cela jette les bases pour développer de nouvelles thérapies pour une meilleure gestion des maladies induites par le CDV et les virus apparentés, tels que le virus de la rougeole.
Le virus de la rougeole et le virus de la maladie de Carré (CDV) appartiennent au genre Morbillivirus. Les deux agents pathogènes infectieux sont des virus à ARN hautement contagieux entourés d’une enveloppe sur laquelle leurs «protéines d’amarrage» font saillie, semblables à la protéine de pointe du coronavirus. Les deux virus induisent des infections respiratoires ainsi que des encéphalites mortelles, bien que l’incidence élevée d’infections cérébrales soit unique au CDV.
Malgré la disponibilité d’un vaccin efficace, la rougeole tue encore plus de 100 000 personnes chaque année. Le virus de la maladie de Carré, quant à lui, provoque de grandes épidémies, en particulier chez les animaux sauvages, y compris les espèces menacées telles que certaines espèces de tigres. Il existe également un risque élevé de propagation à d’autres espèces animales – dans les pays associés à une couverture vaccinale sous-optimale, le virus peut gravement affecter les chiens.
Aucun médicament antiviral actuellement approuvé
Pour la rougeole, les antiviraux constitueraient un complément intéressant aux campagnes de vaccination. Et pour CDV, les médicaments antiviraux peuvent soutenir la gestion des maladies chez les espèces menacées sensibles qui sont en captivité, par exemple, les pandas. Cependant, aucun médicament antiviral contre le morbillivirus n’est actuellement approuvé.
Pour développer des médicaments antiviraux efficaces, une meilleure compréhension de la structure des virus de la rougeole et de la maladie de Carré canine et des mécanismes qui leur permettent de pénétrer dans les cellules humaines et animales est nécessaire.
Des chercheurs dirigés par Dimitrios Fotiadis de l’Institut de biochimie et de médecine moléculaire (IBMM) de la Faculté de médecine de l’Université de Berne et Philippe Plattet de la Division des sciences neurologiques de la Faculté Vetsuisse de l’Université de Berne ont maintenant réussi pour la première fois pour déterminer la structure de la « protéine d’amarrage » du virus de la maladie de Carré canine et la représenter au niveau moléculaire.
Ces découvertes permettent de développer des substances actives « sur mesure » contre la « protéine d’amarrage » qui empêche le virus de pénétrer dans les cellules hôtes. L’étude a été publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
Blocage ciblé de la « protéine d’amarrage »
Le mécanisme par lequel les virus de la rougeole et de la maladie de Carré entrent dans les cellules repose sur deux protéines de l’enveloppe virale : une « protéine d’amarrage » (également appelée protéine H) et une « protéine de fusion » (protéine F). Sur la base de recherches antérieures, on suppose que lors de l’interaction avec un récepteur de cellule hôte, la protéine H transmet un signal qui activera la protéine F.
Il en résulte une fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte. Dans ce processus, un soi-disant pore de fusion est formé, qui permet l’injection du génome viral dans la cellule hôte. Aujourd’hui, l’équipe dirigée par Dimitrios Fotiadis et Philippe Plattet, en collaboration avec des chercheurs de l’Université des sciences appliquées de Zurich (ZHAW), a pu déterminer pour la première fois la structure de cette protéine H à l’aide de la cryo-microscopie électronique (cryo- EM) et le cartographier au niveau moléculaire.
En cryo-microscopie électronique, les échantillons biologiques sont imagés à des températures cryogéniques (environ -180 °C) et grossis 100 000 fois. Cela a révélé que la protéine est caractérisée par trois domaines principaux (têtes, cou et tige) qui forment un « Y ». « Le fait que nous ayons pu déterminer la structure représente un grand pas en avant.
Cela nous permet désormais de comprendre comment les différents sous-domaines s’organisent spatialement les uns avec les autres et nous fournit un plan précieux pour développer des médicaments antiviraux de nouvelle génération qui bloquent la « protéine d’amarrage » », déclare Dimitrios Fotiadis.
Nouvelles approches thérapeutiques
« Bloquer simultanément le processus d’entrée cellulaire dans la maladie de Carré et le virus de la rougeole avec plusieurs molécules neutralisantes différentes est une stratégie antivirale prometteuse », explique Philippe Plattet. Actuellement, des chercheurs du consortium Plattet et Fotiadis et de l’Université de Marseille ont identifié avec succès des anticorps qui neutralisent le CDV de manière très efficace.
Dans le cadre de recherches ultérieures, la plate-forme cryo-EM récemment créée à l’Université de Berne fournira des services utiles : les études structurelles du CDV et des virus apparentés peuvent désormais être étendues et accélérées, par exemple pour déterminer les structures des protéines H de la rougeole et de la maladie de Carré. virus lorsqu’ils sont liés à des anticorps neutralisants. « Grâce aux structures virales déterminées par cryo-EM, nous pouvons développer et améliorer des médicaments antiviraux en utilisant ce que l’on appelle la conception de médicaments basée sur la structure », explique Fotiadis.
Plus d’information:
David Kalbermatter et al, Structure et organisation supramoléculaire de la glycoprotéine de fixation du virus de la maladie de Carré canine, Actes de l’Académie nationale des sciences (2023). DOI : 10.1073/pnas.2208866120