Les cellules produisent des protéines comme de petites usines. Mais s’ils en fabriquent trop au mauvais moment, cela peut entraîner des maladies comme le cancer, alors ils contrôlent la production avec un processus appelé ARN interférence (ARNi). En juillet 2021, plusieurs médicaments tiraient déjà parti de l’ARNi pour traiter les maladies rénales et hépatiques douloureuses, et sept autres étaient en cours d’essais cliniques. Il y a beaucoup de potentiel pour les thérapies ARNi, et les chercheurs du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) travaillent dur pour brosser un tableau complet du processus, pour améliorer les thérapies aujourd’hui et en faire de meilleures demain.
Leemor Joshua-Tor, professeur du CSHL et enquêteur du HHMI, et Brianna Bibel, récemment diplômée de l’École des sciences biologiques du CSHL, remplissent certains des blancs. Ils ont récemment découvert comment la protéine de cheval de bataille de RNAi Argonaute (Ago) exploite des ressources limitées pour maintenir la production de protéines sur la bonne voie.
Il est important de comprendre exactement comment fonctionne l’ARNi, car il s’agit d’un processus tellement basique et très utilisé, a déclaré Joshua-Tor. Il offre également une sorte de filet de sécurité pour la thérapeutique car il n’apporte pas de modifications permanentes aux cellules et peut être inversé.
Joshua-Tor dit que « pour la thérapeutique, vous ne voudriez peut-être pas autant vous occuper du génome. Dans toutes ces sortes de choses, vous voulez savoir exactement ce qui se passe, et si quelque chose ne fonctionne pas, alors vous savez quoi faire et où chercher. Plus vous avez d’informations, mieux c’est – vous obtenez une image complète de ce qui se passe.
Ago aide à couper la production de protéines en trouvant, en liant et en détruisant des molécules appelées ARNm, qui ordonnent aux cellules de fabriquer des protéines. Mais la quantité d’Ago dans le corps est pâle par rapport à la quantité d’ARNm qu’il doit cibler. Après avoir détruit une molécule d’ARNM, la protéine est toujours capable d’en trouver une autre mais elle ne peut pas continuer sans aide. Bibel a découvert comment les cellules utilisent un processus appelé phosphorylation pour briser l’emprise d’Ago sur une cible d’ARNm, lui permettant de passer à la suivante.
Bibel explique que leur « théorie est que la phosphorylation favorise la libération est un moyen de libérer Argonaute car lorsque la cible est libérée, le guide est toujours là et il est super stable. Donc, notre pensée est qu’en la phosphorylant, vous êtes va le libérer pour aller réprimer d’autres cibles, parce qu’il est encore tout à fait capable de faire ce travail. »
Bibel espère que sa découverte sera utile alors que la recherche sur l’ARNi se poursuit. « Beaucoup de grandes avancées scientifiques viennent de la simple recherche fondamentale », a-t-elle déclaré. « Et c’est l’une de ces questions de recherche fondamentale, essayer de comprendre comment cela fonctionne. »
La recherche a été publiée dans eVie.
Brianna Bibel et al, la liaison à la cible déclenche la phosphorylation hiérarchique de l’Argonaute-2 humain pour favoriser la libération de la cible, eVie (2022). DOI : 10.7554/eLife.76908