De petites vésicules extracellulaires conçues à l’aide de la chimie de clic sont prometteuses pour cibler la défaillance du foie

Une étude menée par le professeur Thai-Yen Ling à l’Université nationale de Taïwan souligne le potentiel de la thérapie de la petite vésicule extracellulaire (SEV) et améliore la précision du traitement aigu de l’insuffisance hépatique par l’application de la chimie du clic. L’étude était publié dans le Journal des vésicules extracellulaires.

Chaque jour, le foie métabolise avec diligence les aliments que nous consommons et les médicaments que nous ingérons. Cependant, l’apport excessif d’analgésiques communs comme l’acétaminophène (paracétamol) peut submerger une fonction hépatique, entraînant des dommages importants. Dans de graves cas, cela se traduit par une insuffisance hépatique aiguë – une condition de progrès rapide et mortelle qui peut nécessiter une transplantation hépatique pour la survie.

Pour contrer une surdose d’acétaminophène, les cliniciens administrent souvent la N-acétylcystéine (NAC), qui atténue les lésions hépatiques. Néanmoins, le NAC n’est pas toujours efficace en temps opportun, en particulier dans les cas graves, et il porte des effets secondaires potentiels tels que les réactions allergiques et l’interférence avec la régénération hépatique si elle était administrée pendant des périodes prolongées. Dans certains scénarios, le NAC seul est insuffisant pour préserver la fonction hépatique.

Dans la poursuite d’une solution plus efficace, une équipe de recherche dirigée par le professeur Thai-Yen Ling à l’Université nationale de Taïwan a conçu une approche ciblée de roman. Au lieu de produits pharmaceutiques conventionnels, ils ont utilisé de petites vésicules extracellulaires (SEV) – les particules naturelles de Tinne qui facilitent la communication intercellulaire. Les SEV transportent des molécules cruciales comme l’ARN, les protéines et les lipides, jouant un rôle vital dans la guérison cellulaire et la communication.

Les SEV dérivés de la cellule stromale mésenchymateuse (MSC) sont particulièrement puissants, car ils peuvent atténuer l’inflammation, favoriser la régénération et soutenir l’homéostasie immunitaire. Cependant, un défi important est que les SEV injectés manquent de livraison ciblée, se dispersant souvent et s’accumulant dans des organes non cibles, limitant ainsi leur efficacité thérapeutique.

Pour y remédier, l’équipe du professeur Ling a utilisé « Click Chemistry », une technique chimique sophistiquée semblable au velcro moléculaire, qui rejoint rapidement et sélectivement des molécules spécifiques sans perturber d’autres systèmes biologiques. Cette méthode est idéale pour modifier les molécules biologiques comme les SEV en raison de sa compatibilité aqueuse, de sa sélectivité élevée et de ses conditions de réaction légères.

L’équipe a d’abord utilisé une molécule à base de sucre, AC4mannaz, pour étiqueter les vésicules produites par les MSC dérivées de placenta (PCMSC) cultivées dans des conditions de qualité clinique sans sérum. Cette étape d’étiquetage a étiqueté chimiquement les vésicules, désormais appelée n₃-sevs, les préparant pour une modification ultérieure.

Pour le ciblage, l’équipe a conçu un petit fragment d’anticorps capable de reconnaître et de se lier à la protéine ASGR1, principalement exprimé sur les cellules hépatiques. Ce fragment a été modifié avec un groupe chimique complémentaire (DBCO), et lors du mélange avec N3-SeVs, la chimie de clic a facilité la conjugaison précise des deux composants.

Les car-sevs résultants étaient des vésicules équipées de charges utiles thérapeutiques et de capacité de ciblage hépatique précise. Dans les modèles animaux, ces vésicules modifiées ont démontré un homing supérieur au tissu hépatique endommagé par rapport aux SEV non modifiés, réduisant efficacement l’inflammation hépatique, diminuant les marqueurs de dommages et favorisant la réparation des tissus, tout sans nécessiter une thérapie à cellules vivantes.

Étant sans cellules, les car-sevs contournent également de nombreux risques associés aux greffes de cellules entières, telles que le rejet immunitaire ou la prolifération cellulaire non contrôlée.

De plus, la polyvalence de la plate-forme est remarquable. En modifiant la molécule de ciblage, les chercheurs peuvent diriger ces vésicules vers d’autres tissus ou organes, ce qui suggère que la même stratégie basée sur la chimie des clics pourrait être adaptée pour développer des thérapies pour diverses conditions, notamment les maladies cardiovasculaires, le cancer et les troubles neurologiques.

« Cette approche montre à quel point le génie chimique précis peut transformer les messages cellulaires naturels en thérapies ciblées », explique le professeur Thai-Yen Ling.

« En utilisant les PCMSC de qualité clinique et en cliquant sur la chimie, nous développons une plate-forme flexible et sûre qui, nous l’espérons, sera applicable à de nombreuses autres maladies à l’avenir. »