Les biphényles polychlorés (PCB) sont largement utilisés dans les produits industriels et commerciaux, notamment les plastiques, les peintures, les équipements électroniques et les fluides isolants. Leur fabrication a été largement interdite à partir de la fin des années 1970 en raison de leur toxicité, mais de grandes quantités restent encore dans notre environnement et s’accumulent dans le corps des animaux.
Les PCB chiraux sont des PCB qui ont deux isomères à image miroir ; ces isomères sont des reflets identiques les uns des autres avec la même composition. Les PCB chiraux sont particulièrement dangereux car ils ont plus d’atomes de chlore, qui sont difficiles à décomposer pour le corps, ils peuvent donc s’accumuler facilement dans le corps et leurs isomères sont métabolisés différemment, provoquant une toxicité spécifique aux isomères (en particulier des problèmes de développement neurologique). Cependant, le processus derrière ce métabolisme sélectif n’était pas connu auparavant.
Pour résoudre ce problème, un groupe de recherche a mis en lumière la manière dont les enzymes produites par le corps métabolisent de manière inégale les isomères à image miroir. Ces résultats permettront d’estimer les voies de métabolisme et de détoxification des PCB chez l’animal. Ils contribueront également au développement d’une technologie permettant de faire des prédictions sur les isomères miroirs des PCB chiraux, afin que nous puissions mieux comprendre la toxicité potentielle chez l’homme et d’autres mammifères.
Les résultats de la recherche ont été publiés dans Sciences et technologie de l’environnement et Chimiosphère.
Même si la fabrication et l’utilisation des PCB ont été interdites il y a environ 50 ans, ils sont toujours présents dans l’environnement. Il a été découvert que les BPC s’accumulent dans le corps des humains et d’autres animaux lors de la consommation d’aliments. En particulier, les PCB avec de nombreuses liaisons chlorées sont résistants à l’eau et ne se décomposent pas facilement.
Cela permet à de fortes concentrations de ces BPC de s’accumuler dans le corps des animaux, ce qui nuit à leur santé. La toxicité des PCB est induite par le récepteur aryl-hydrocarbure (AhR), provoquant des effets indésirables similaires à l’empoisonnement à la dioxine tels que le cancer, la tératogenèse et des dommages au système immunitaire. Des recherches sont menées sur les types particuliers de PCB largement connus pour provoquer ces effets, à savoir les PCB de type dioxine avec une substitution orthochlorée dans le cycle biphényle de leur structure chimique, ou les PCB sans substitution.
Cependant, si un PCB a plus de trois substitutions de chlore en position ortho du cycle biphényle, il devient un isomère à image miroir appelé PCB chiral. Ces PCB chiraux ne présentent pas de toxicité de type dioxine, mais sont beaucoup plus dangereux, se liant aux récepteurs de la ryanodine (RyR) dans les organismes pour devenir neurotoxiques.
Les deux isomères à image miroir (appelés atropisomères) des PCB chiraux ont des propriétés physiques et chimiques identiques et existent dans un rapport de 1:1 dans les PCB chiraux commerciaux, mais des rapports biaisés sont souvent observés dans l’environnement et chez des animaux tels que les vers de terre et les baleines, ainsi que les humains. On pense que ce type de rapport déséquilibré est principalement causé par le métabolisme et que l’un des atropisomères d’un PCB chiral est plus affecté par la réaction métabolique, réduisant ainsi sa concentration.
Jusqu’à présent, très peu de recherches ont été menées sur les différences dans la façon dont ces atropisomères sont métabolisés ni sur l’arrangement structurel des enzymes métaboliques.
Pour combler ce manque de connaissances, l’équipe a mené des recherches axées sur l’enzyme métabolique cytochrome P450 (enzyme CYP). L’enzyme CYP réagit avec des composés étrangers qui pénètrent dans le corps d’un animal (par exemple, des produits chimiques ou des polluants dans les aliments ou les médicaments). Le CYP peut les convertir en composés hydrosolubles et favoriser leur expulsion du corps. Des recherches antérieures menées par ce groupe ont montré que les enzymes CYP hydroxylent et déchlorent les PCB de type dioxine.
Cela diminue la liaison d’un PCB avec AhR et augmente sa solubilité dans l’eau, favorisant l’expulsion du corps et neutralisant ainsi sa toxicité. En d’autres termes, le CYP est une enzyme importante qui détermine si oui ou non les PCB sont traités comme des composés toxiques par l’organisme. Pour mesurer l’action métabolique du CYP sur le PCB chiral, les chercheurs ont mis en place un modèle d’ancrage de l’enzyme CYP et du PCB. Ils l’ont utilisé pour estimer la structure des métabolites des PCB et la structure du CYP qui décide de métaboliser différemment chacun des atropisomères des PCB.
Pour l’expérience, le groupe a sélectionné trois types de PCB chiraux, chacun avec un nombre différent d’atomes de chlore substitués ; CB45 (4 substitutions de chlore), CB91 (5 substitutions de chlore) et CB183 (7 substitutions de chlore). Ils ont séparé les atropisomères de chaque type de PCB chiral par chromatographie et les ont laissés réagir avec une enzyme CYP humaine. On pense que la recherche sur la séparation des atropisomères et leur réaction n’a pas été effectuée jusqu’à présent.
Les résultats ont révélé de grandes différences dans la façon dont chaque atropisomère est métabolisé. Même si les deux atropisomères d’un PCB ont la même composition physique et chimique, ils sont biologiquement différents. Les chercheurs ont découvert que l’un des atropisomères chiraux de PCB était plus métabolisé que l’autre, perturbant le rapport 1:1.
De plus, on pense que la quantité d’atropisomère (aS)-CB183 diminue car il est plus métabolisé que l’autre atropisomère, et cela est corroboré par les rapports de faible accumulation de (aS)-CB183 chez l’homme.
Mais pourquoi ces atropisomères physiquement et chimiquement identiques sont-ils métabolisés différemment par l’enzyme CYP ? Pour résoudre ce mystère, les chercheurs ont utilisé un modèle informatique pour étudier la facilité avec laquelle chaque atropisomère chiral de PCB se lie à la structure chimique du CYP. Ils ont découvert que lorsqu’un atropisomère remplit la cavité de liaison au substrat à l’intérieur de l’enzyme CYP, les acides aminés du CYP (qui forment la cavité) interfèrent avec la liaison entre le CYP et l’atropisomère.
Par conséquent, l’atropisomère qui n’est pas interféré par les acides aminés du CYP devient facile à métaboliser (atropisomère (aR)-CB45 dans CB45 et (aS)-CB183 dans CB183), ce qui entraîne des altérations du rapport original 1:1 des atropisomères. trouvé dans le PCB chiral.
Les résultats de cette recherche seront utiles pour faire des prédictions sur les atropisomères des PCB chiraux, qui s’accumulent facilement dans le corps des animaux. En d’autres termes, il sera possible de déterminer quel atropisomère est réduit par la réaction métabolique avec les enzymes CYP et quel atropisomère reste à l’intérieur du corps. La toxicité d’un PCB chiral est activée par la liaison avec RyR, bien que la capacité à se lier avec RyR diffère entre les atropisomères. Ces recherches permettront donc d’estimer la toxicité des PCB chiraux.
Plus d’information:
Hideyuki Inui et al, Différences d’hydroxylation énantiosélective du 2,2′,3,6-tétrachlorobiphényle (CB45) et du 2,2′,3,4′,6-pentachlorobiphényle (CB91) par les sous-familles CYP2B humaine et de rat, Sciences et technologie de l’environnement (2022). DOI : 10.1021/acs.est.2c01155
Terushi Ito et al, Métabolisme énantiosélectif du biphényle polychloré chiral 2,2′,3,4,4′,5′,6-heptachlorobiphényle (CB183) par les sous-familles CYP2B humaines et de rat, Chimiosphère (2022). DOI : 10.1016/j.chemosphere.2022.136349