Le nombre de cibles thérapeutiques potentielles à la surface des protéines humaines est beaucoup plus important qu’on ne le pensait auparavant, selon les résultats d’une nouvelle étude publiée dans la revue Nature.
Une nouvelle technique révolutionnaire développée par des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone a révélé l’existence d’une multitude de portes auparavant secrètes qui contrôlent la fonction des protéines et qui pourraient, en théorie, être ciblées pour modifier radicalement le cours de la des conditions aussi variées que la démence, le cancer et les maladies infectieuses.
La méthode, dans laquelle des dizaines de milliers d’expériences sont effectuées en même temps, a été utilisée pour tracer la toute première carte de ces cibles insaisissables, également connues sous le nom de sites allostériques, dans deux des protéines humaines les plus courantes, révélant qu’elles sont abondantes. et identifiable.
Cette approche pourrait changer la donne pour la découverte de médicaments, conduisant à des médicaments plus sûrs, plus intelligents et plus efficaces. Il permet aux laboratoires de recherche du monde entier de trouver et d’exploiter les vulnérabilités de n’importe quelle protéine, y compris celles que l’on croyait auparavant « irrémédiables ».
« Non seulement ces sites thérapeutiques potentiels sont abondants, mais il existe des preuves qu’ils peuvent être manipulés de différentes manières. Plutôt que de simplement les allumer ou les éteindre, nous pourrions moduler leur activité comme un thermostat. nous donne beaucoup d’espace pour concevoir des « médicaments intelligents » qui ciblent le mal et épargnent le bien », explique André Faure, chercheur postdoctoral au CRG et co-premier auteur de l’article.
Une animation tridimensionnelle de la protéine humaine PSD95-PDZ3 montrant le partenaire de liaison CRIPT (jaune) dans le site actif avec le dégradé de couleur bleu à rouge indiquant un potentiel croissant d’effets allostériques. Basé sur l’adhésion à l’APB 1BE9. Crédit : André Faure/CRG
Les protéines jouent un rôle central dans tous les organismes vivants et remplissent des fonctions vitales telles que fournir une structure, accélérer les réactions, agir comme messagers ou combattre les maladies. Ils sont constitués d’acides aminés, se repliant en d’innombrables formes différentes dans un espace tridimensionnel. La forme d’une protéine est cruciale pour sa fonction, une seule erreur dans une séquence d’acides aminés ayant des conséquences potentiellement dévastatrices pour la santé humaine.
L’allostérie est l’un des grands mystères non résolus de la fonction des protéines. Les effets allostériques se produisent lorsqu’une molécule se lie à la surface d’une protéine, ce qui provoque à son tour des modifications sur un site distant de la même protéine, régulant sa fonction par télécommande. De nombreuses mutations pathogènes, y compris de nombreux facteurs de cancer, sont pathologiques en raison de leurs effets allostériques.
Malgré leur importance fondamentale, les sites allostériques sont incroyablement difficiles à trouver. En effet, les règles régissant le fonctionnement des protéines au niveau atomique sont cachées. Par exemple, une protéine peut changer de forme en présence d’une molécule entrante, révélant des poches cachées au plus profond de sa surface qui sont potentiellement allostériques mais non identifiables en utilisant uniquement la détermination de structure conventionnelle.
Les chasseurs de drogue ont traditionnellement conçu des traitements qui ciblent le site actif d’une protéine, la petite région où se produisent les réactions chimiques ou les cibles sont liées. L’inconvénient de ces médicaments, également connus sous le nom de médicaments orthostériques, est que les sites actifs de nombreuses protéines se ressemblent beaucoup et que les médicaments ont donc tendance à se lier et à inhiber de nombreuses protéines différentes à la fois, ce qui entraîne des effets secondaires potentiels. En comparaison, la spécificité des sites allostériques signifie que les médicaments allostériques sont parmi les types de médicaments les plus efficaces actuellement disponibles. De nombreux médicaments allostériques, qui traitent diverses affections allant du cancer au SIDA en passant par les troubles hormonaux, ont été découverts par accident.
Les auteurs de l’étude ont relevé ce défi en développant une technique appelée double PCA profonde (ddPCA), qu’ils décrivent comme une « expérience de force brute ».
« Nous cassons délibérément les choses de milliers de manières différentes pour construire une image complète de la façon dont quelque chose fonctionne », explique le professeur de recherche ICREA Ben Lehner, coordinateur du programme de biologie des systèmes au CRG et auteur de l’étude. « C’est comme soupçonner une bougie défectueuse, mais au lieu de vérifier uniquement cela, le mécanicien démonte toute la voiture et la vérifie pièce par pièce. En testant dix mille choses en une seule fois, nous identifions toutes les pièces qui comptent vraiment. »
La méthode fonctionne en modifiant les acides aminés qui composent une protéine, ce qui donne des milliers de versions différentes de la protéine avec seulement une ou deux différences dans la séquence. Les effets des mutations sont alors testés tous en même temps sur des cellules vivantes en laboratoire.
« Chaque cellule est une minuscule usine fabriquant une version différente de la protéine. Dans un seul tube à essai, nous avons des millions d’usines différentes et nous pouvons donc très rapidement tester le fonctionnement de toutes les différentes versions d’une protéine », ajoute le Dr Lehner. Les données recueillies à partir des expériences sont introduites dans des réseaux de neurones, des algorithmes qui analysent les données en imitant le fonctionnement du cerveau humain, ce qui se traduit par des cartes complètes qui identifient l’emplacement des sites allostériques à la surface des protéines.
L’un des grands avantages de la méthode est qu’il s’agit d’une technique abordable accessible à tout laboratoire de recherche dans le monde. « Cela simplifie considérablement le processus nécessaire pour trouver des sites allostériques, la technique fonctionnant à un niveau de précision meilleur que plusieurs méthodes de laboratoire plus coûteuses et plus longues », déclare Júlia Domingo, co-première auteur de l’étude. « Notre espoir est que d’autres scientifiques utilisent la technique pour cartographier rapidement et de manière complète les sites allostériques des protéines humaines un par un. »
L’un des avantages à plus long terme de la technique est son potentiel pour étudier la fonction et l’évolution des protéines. Les auteurs de l’étude pensent que, si elle est mise à l’échelle, la méthode pourrait un jour aboutir à des avancées capables de prédire avec précision les propriétés des protéines à partir de leurs séquences d’acides aminés. En cas de succès, les auteurs affirment que cela inaugurerait une nouvelle ère de biologie moléculaire prédictive, permettant un développement beaucoup plus rapide de nouveaux médicaments et d’une industrie propre basée sur la biologie.
« Alors que certains outils peuvent prédire la structure d’une protéine en lisant sa séquence, notre méthode va encore plus loin en nous expliquant comment une protéine fonctionne. Cela fait partie d’une vision plus large visant à rendre la biologie aussi ingénieuse que les avions, les ponts ou les ordinateurs. Nous avons été confrontés les mêmes défis depuis plus de 70 ans, mais il s’avère qu’ils sont plus faciles à résoudre que nous ne le pensions auparavant. Si nous réussissons, cela ouvrira un nouveau champ avec des possibilités sans précédent », conclut le Dr Lehner.
Ben Lehner, Cartographie des paysages énergétiques et allostériques des domaines de liaison aux protéines, Nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04586-4. www.nature.com/articles/s41586-022-04586-4
Fourni par le Centre de régulation génomique